Temozolomide là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Temozolomide

Temozolomide (TMZ) là một thuốc alkyl hóa thuộc nhóm imidazotetrazine, được thiết kế để điều trị các khối u ác tính hệ thần kinh trung ương như đa u nguyên bào đệm (glioblastoma multiforme) và u sao bào tái phát. Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt năm 2005, TMZ trở thành tiêu chuẩn vàng kết hợp với xạ trị nhờ khả năng cải thiện thời gian sống thêm trung bình và tỉ lệ sống sót sau 2 năm ở bệnh nhân glioblastoma (FDA Drug Approvals).

Ưu điểm nổi bật của TMZ là khả năng xuyên qua hàng rào máu–não, giúp thuốc tiếp cận trực tiếp tổ chức u trong não. So với các alkyl hóa khác như dacarbazine, Temozolomide có tính ổn định đủ để hấp thu đường uống và tự phân hủy trong môi trường sinh lý, tạo ra chất chuyển hóa MTIC có hoạt tính alkyl hóa DNA.

Các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II và III đã chứng minh TMZ kết hợp xạ trị làm tăng thời gian sống thêm trung bình từ khoảng 12 tháng lên khoảng 14–16 tháng và tỉ lệ sống 2 năm từ 10% lên 25–30%. Hiện TMZ được khuyến cáo theo phác đồ Stupp protocol cho bệnh nhân mới chẩn đoán và bệnh nhân tái phát (NCCN Guidelines).

• Đa u nguyên bào đệm mới chẩn đoán: TMZ đồng thời xạ trị và điều trị duy trì.
• U nguyên bào đệm tái phát: TMZ đơn độc hoặc kết hợp với bevacizumab.
• U sao bào anaplastic: phác đồ TMZ đơn liều cao.

Cấu trúc hóa học và dược động học

Công thức hóa học của Temozolomide là $C_{6}H_{6}N_{4}O_{2}$, dạng bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt, khối lượng phân tử 194,15 Da. Phân tử được thiết kế để bền ở pH thấp trong dạ dày và tự phân hủy ở pH trung tính–kiềm trong huyết tương, tạo MTIC (5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide) – chất có khả năng alkyl hóa DNA.

Sinh khả dụng đường uống của TMZ gần như 100%, đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax) sau 0,7–1,5 giờ. Thể tích phân bố khoảng 0,3–0,5 L/kg, liên kết protein huyết tương thấp (<20%), cho phép phân bố rộng trong não và tổ chức ngoại vi (PubChem).

Temozolomide không chuyển hóa qua gan bằng enzyme, toàn bộ quá trình chuyển hóa là thủy phân tự động theo pH sinh lý, không tạo chất chuyển hóa độc hại. Đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính (MTIC nhanh chóng biến thành AIC), thời gian bán thải huyết tương khoảng 1,8–2 giờ.

Cơ chế tác dụng

TMZ không tác dụng trực tiếp mà tự phân hủy thành MTIC trong môi trường trung tính. MTIC sau đó phân hủy tiếp thành methyldiazonium, tạo nhóm methyl gắn vào vị trí O6-guanine và N7-guanine trên DNA. Sự methyl hóa tại O6-guanine gây xuất hiện cặp base không khớp, kích hoạt chu trình sửa chữa DNA MMR (mismatch repair) lặp lại nhiều lần dẫn đến đứt gãy chuỗi kép và apoptosis tế bào ung thư.

Enzyme MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) có chức năng loại bỏ nhóm methyl tại O6-guanine, giúp tế bào kháng lại TMZ. Mức độ phiên mã MGMT trong khối u là yếu tố tiên lượng quan trọng: khối u MGMT promoter methylated thường nhạy cảm hơn với TMZ.

• Methyl hóa O6-guanine → kích hoạt MMR → đứt gãy DNA → apoptosis.
• MGMT promoter methylation → giảm MGMT → tăng nhạy cảm TMZ.
• Đột biến MMR (MSH6) → kháng thuốc sau điều trị dài hạn.

Cơ chế này giải thích tại sao TMZ hiệu quả đặc biệt với các khối u có độ sửa chữa DNA kém, đồng thời mở ra hướng kết hợp ức chế MGMT để vượt qua kháng thuốc.

Dược động học và chuyển hóa

Temozolomide hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, không phụ thuộc vào thức ăn, vì vậy được khuyến nghị uống lúc đói hoặc trước ăn ít nhất 1 giờ. Sau uống liều khuyến cáo 150–200 mg/m², nồng độ đỉnh huyết tương đạt khoảng 7–10 µg/mL, đủ để tạo hiệu ứng alkyl hóa trong mô u (EMA Product Information).

Phân bố qua hàng rào máu–não với tỉ lệ khoảng 30–40% so với huyết tương; nồng độ trong dịch não tủy duy trì ở mức 20–25% Cmax, đảm bảo tiếp cận tế bào u trong hệ thần kinh trung ương.

Không có chuyển hóa qua enzyme gan, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Điều chỉnh liều cần xem xét ở suy thận nặng (độ thanh thải creatinine <30 mL/min) do tích tụ chất chuyển hóa AIC có thể làm tăng độc tính tủy xương.

Thông tin dược động học chi tiết giúp lâm sàng tối ưu hóa liều dùng, cân bằng giữa hiệu quả và độ an toàn trong phác đồ điều trị glioblastoma và u nguyên bào đệm tái phát.

Chỉ định lâm sàng

Temozolomide được chỉ định chính cho các bệnh nhân đa u nguyên bào đệm (glioblastoma multiforme) mới chẩn đoán, kết hợp đồng thời với xạ trị và duy trì đơn trị liệu sau đó. Điển hình theo phác đồ Stupp protocol: 75 mg/m²/ngày TMZ kèm xạ trị, tiếp tục 150–200 mg/m²/ngày trong 5 ngày mỗi chu kỳ 28 ngày (NCCN Guidelines).

Bệnh nhân u nguyên bào đệm tái phát sau điều trị ban đầu có thể dùng TMZ đơn trị hoặc phối hợp với bevacizumab để kéo dài thời gian kiểm soát bệnh. Ngoài ra, anaplastic astrocytoma không đáp ứng hoặc tái phát cũng là chỉ định mở rộng cho TMZ đơn liều cao.

• Đa u nguyên bào đệm mới chẩn đoán: phối hợp xạ trị + TMZ
• U tái phát: TMZ đơn trị hoặc phối hợp bevacizumab
• Anaplastic astrocytoma: liều tăng cường TMZ

Liều dùng và đường dùng

Liều dùng chuẩn khởi đầu theo Stupp protocol là 75 mg/m²/ngày đường uống trong 42 ngày kết hợp xạ trị, sau đó tăng lên 150 mg/m²/ngày (chu kỳ 28 ngày, 5 ngày điều trị, 23 ngày nghỉ). Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, liều có thể tăng đến 200 mg/m²/ngày.

Uống vào buổi sáng trước ăn ít nhất 1 giờ để tối ưu hấp thu. Điều chỉnh giảm 25–50% liều khi bạch cầu trung tính <1,5×10⁹/L hoặc tiểu cầu <100×10⁹/L, hoặc ngưng điều trị nếu giảm nặng (<0,5×10⁹/L hoặc <50×10⁹/L).

Tác dụng phụ và an toàn

Tác dụng phụ thường gặp nhất là ức chế tủy xương, bao gồm giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, tăng nguy cơ nhiễm trùng và xuất huyết. Buồn nôn, nôn và mệt mỏi cũng xuất hiện ở 30–50% bệnh nhân, thường điều trị phối hợp với thuốc chống nôn 5-HT3 (Drugs.com).

Các phản ứng hiếm hơn bao gồm thiếu máu tan máu miễn dịch, dị ứng da nghiêm trọng và tổn thương gan thoáng qua. Giám sát công thức máu toàn bộ trước mỗi chu kỳ và chức năng gan thận định kỳ là bắt buộc.

• Huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu
• Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, chán ăn
• Khác: mệt mỏi, nhức đầu, viêm miệng

Tương tác thuốc và chống chỉ định

Tránh đồng sử dụng với các thuốc gây ức chế tủy khác trừ khi có giám sát chặt chẽ. Phenytoin, carbamazepine làm tăng chuyển hóa TMZ qua gan, giảm hiệu quả, nên cân nhắc thay thế hoặc điều chỉnh liều (FDA Label).

Chống chỉ định ở bệnh nhân tiền sử quá mẫn với imidazotetrazine, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú do nguy cơ quái thai. Không dùng khi suy tủy xương nặng, suy thận độ 4–5 hoặc suy gan nặng, trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Nghiên cứu lâm sàng và hiệu quả điều trị

Thử nghiệm pha III Stupp et al. (2005) trên 573 bệnh nhân cho thấy phác đồ xạ trị + TMZ tăng thời gian sống thêm trung bình từ 12,1 tháng lên 14,6 tháng, tỉ lệ sống 2 năm từ 10% lên 26% (N Engl J Med).

Các phân tích phụ cho thấy bệnh nhân có promoter MGMT methylated đạt lợi ích lớn hơn, sống thêm trung bình 21,7 tháng so với 12,7 tháng ở nhóm không methylated. Hiệu quả của TMZ đơn trị liều cao và phối hợp với bevacizumab, irinotecan đang được đánh giá qua các thử nghiệm đa trung tâm (ClinicalTrials.gov).

Triển vọng nghiên cứu và phát triển tương lai

Hướng nghiên cứu tiên tiến bao gồm phát triển nanoformulation hoặc liposome hóa TMZ để tăng phân phối vào mô u và giảm độc tính ngoại vi. Công nghệ delivery dựa trên polymer hoặc hydrogel cho thời gian giải phóng kéo dài đang thử nghiệm trên mô hình tiền lâm sàng.

Kết hợp TMZ với chất ức chế MGMT (ví dụ O6-benzylguanine) hoặc ức chế đường truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR nhằm vượt qua cơ chế kháng thuốc và tăng hiệu quả. Liệu pháp miễn dịch, CAR-T và kháng thể đơn dòng phối hợp TMZ cũng đang được khảo sát trong các thử nghiệm giai đoạn I/II.

Tài liệu tham khảo

• Stupp, R. et al. (2005). “Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.” N Engl J Med.
• PubChem. “Temozolomide.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
• U.S. Food and Drug Administration. “Temozolomide Label.” fda.gov
• European Medicines Agency. “Temozolomide: EPAR.” ema.europa.eu
• ClinicalTrials.gov. “Temozolomide Trials.” clinicaltrials.gov
• NCCN Guidelines. “Central Nervous System Cancers.” nccn.org