Remdesivir là gì? Các công bố khoa học về Remdesivir

Giới thiệu về Remdesivir

Remdesivir là một hợp chất kháng virus thuộc nhóm nucleotide analogue, được phát triển bởi Gilead Sciences từ năm 2014. Ban đầu, thuốc này được thiết kế để điều trị virus Ebola và Marburg, nhờ cơ chế ức chế sao chép RNA của virus. Tuy nhiên, trong bối cảnh đại dịch COVID-19, Remdesivir đã nhanh chóng được điều chỉnh và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả trên virus SARS-CoV-2.

Về mặt hóa học, Remdesivir tồn tại dưới dạng tiền chất (prodrug) có tên là GS-5734. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch, GS-5734 được thủy phân và phosphoryl hóa trong tế bào vật chủ để chuyển thành dạng hoạt tính GS-443902. Dạng này cạnh tranh với adenosine triphosphate (ATP) của virus, gây chấm dứt chuỗi RNA sớm và ngăn cản quá trình nhân lên của virus.

Thông tin chính về Remdesivir:

• Nhóm thuốc: Antiviral nucleotide analogue
• Nhà sản xuất: Gilead Sciences
• Dạng bào chế: Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch
• Chỉ định chính: Điều trị COVID-19 ở bệnh nhân nhập viện

Cơ chế tác dụng

Remdesivir hoạt động thông qua cơ chế ức chế enzyme RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) của virus. Sau khi vào cơ thể, GS-5734 trải qua hai bước chuyển hóa chính:

1. Thuỷ phân: GS-5734 → GS-441524 (nucleoside analogue)
2. Phosphoryl hóa: GS-441524 → GS-443902 (nucleoside triphosphate hoạt tính)

Dạng GS-443902 là chất tương tự ATP, được virus RdRp tích hợp vào chuỗi RNA mới. Tuy nhiên, sau một vài lần gắn vào, phân tử giả sẽ gây ra chấm dứt chuỗi (chain termination), dẫn đến việc virus không thể hoàn thiện quy trình sao chép vật liệu di truyền.

Diễn giải công thức chuyển hóa bằng ký hiệu KaTeX:

$GS\text{-}5734 \xrightarrow[\text{Thủy phân}]{\text{Esterase}} GS\text{-}441524 \xrightarrow[\text{Phosphoryl hóa}]{\text{Kinase}} GS\text{-}443902$

Hiệu quả lâm sàng

Nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả của Remdesivir trên bệnh nhân COVID-19. Nổi bật nhất là thử nghiệm ACTT-1 do NIH tài trợ, so sánh Remdesivir với giả dược ở gần 1.000 bệnh nhân nặng.

Kết quả chính từ ACTT-1:

Tiêu chí	Remdesivir	Giả dược
Thời gian hồi phục trung bình	10 ngày	15 ngày
Tỷ lệ tử vong sau 29 ngày	11,4 %	15,2 %

Bên cạnh ACTT-1, một số nghiên cứu khác cũng ghi nhận:

• SIMPLE-severe: So sánh liệu trình 5 ngày và 10 ngày, cho thấy hiệu quả tương đương về thời gian hồi phục.
• WHO Solidarity: Nghiên cứu đa quốc gia cho thấy lợi ích hạn chế của Remdesivir trên tỷ lệ tử vong chung, nhưng có giảm nhẹ thời gian nằm viện.

Tổng hợp dữ liệu cho thấy Remdesivir giúp rút ngắn thời gian hồi phục, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân cần hỗ trợ oxy nhưng chưa cần thở máy xâm lấn.

Các chỉ định và phê duyệt

Trên cơ sở kết quả lâm sàng, nhiều cơ quan y tế đã cấp phép sử dụng Remdesivir dưới các hình thức:

• FDA (Hoa Kỳ): Phê duyệt chính thức (October 2020) cho COVID-19 ở bệnh nhân ≥12 tuổi cần hỗ trợ oxy.
• EMA (Châu Âu): Phê duyệt có điều kiện (July 2020) cho người ≥12 tuổi và ≥40 kg.
• WHO: Khuyến cáo sử dụng có chọn lọc, ưu tiên ở giai đoạn sớm của bệnh.

Bảng tóm tắt phê duyệt ở một số khu vực:

Khu vực	Loại phê duyệt	Độ tuổi/Trọng lượng
Hoa Kỳ (FDA)	Chính thức	≥12 tuổi, ≥40 kg
Châu Âu (EMA)	Có điều kiện	≥12 tuổi, ≥40 kg
Ấn Độ (DCGI)	Khẩn cấp	Người lớn và trẻ em

Remdesivir được chỉ định truyền tĩnh mạch trong môi trường bệnh viện, với quy trình theo dõi chức năng gan và thận trước và trong khi điều trị để đảm bảo an toàn.

Liều dùng và cách sử dụng

Liều khuyến cáo cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên (≥40 kg) trong hướng dẫn của FDA là:

• Ngày đầu (liều nạp): 200 mg truyền tĩnh mạch trong 30–120 phút
• Ngày tiếp theo (liều duy trì): 100 mg truyền tĩnh mạch mỗi ngày
• Thời gian điều trị: 5–10 ngày, tùy mức độ nặng nhẹ và đáp ứng của bệnh nhân

Đối với trẻ em 3,5 kg–40 kg (không đủ 12 tuổi), liều tính theo thể trọng như sau:

Cân nặng (kg)	Liều nạp (mg/kg)	Liều duy trì (mg/kg)
3,5–10	5 mg/kg	2,5 mg/kg
10–40	5 mg/kg	2,5 mg/kg

Remdesivir chỉ được sử dụng trong môi trường bệnh viện, dưới sự giám sát chặt chẽ của nhân viên y tế. Trước khi bắt đầu, cần đánh giá chức năng gan, thận và các chỉ số huyết học để điều chỉnh liều và giám sát tác dụng phụ tiềm ẩn.

Tác dụng phụ và cảnh báo

Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng bao gồm:

• Buồn nôn, nôn mửa
• Tăng men gan (ALT, AST)
• Phản ứng tại chỗ truyền (sốt, ớn lạnh, tụt huyết áp)

Trong một số trường hợp, bệnh nhân có thể gặp:

• Phản ứng dị ứng nghiêm trọng: phát ban, khó thở, phù thanh quản
• Tăng bilirubin, rối loạn chức năng thận thoáng qua

Cảnh báo an toàn quan trọng:

1. Theo dõi chức năng gan: Ngừng điều trị nếu ALT >10 lần giới hạn trên của bình thường hoặc kèm triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng (FDA, 2020).
2. Tránh sử dụng cùng cyclodextrin: Dạng tiền chất có chứa cyclodextrin có thể tích tụ ở bệnh nhân suy thận nặng.
3. Không dùng ở phụ nữ có thai/breastfeeding: Chưa có dữ liệu đủ mạnh; cân nhắc lợi ích – nguy cơ.

Tương tác thuốc

Theo DrugBank, Remdesivir chủ yếu được chuyển hóa qua esterase và kinase nội bào, ít liên quan đến CYP450, nên:

• Nguy cơ tương tác với thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 thấp
• Cần thận trọng khi phối hợp thuốc gây độc gan (ví dụ: isoniazid, paracetamol liều cao)
• Có thể làm tăng độc tính khi dùng chung với kháng sinh aminoglycoside do nguy cơ làm suy giảm chức năng thận

Một số lưu ý cụ thể:

Thuốc phối hợp	Cơ chế tương tác	Khuyến cáo
Ketoconazole	Ức chế nhẹ CYP3A4	Theo dõi men gan
Vancomycin	Độc tính thận cộng gộp	Giảm liều hoặc giãn khoảng cách dùng thuốc

Để có danh mục tương tác đầy đủ, tham khảo chi tiết tại DrugBank: Remdesivir.

Tình hình sản xuất và phân phối

Gilead Sciences giữ bản quyền phát triển và phân phối Remdesivir. Để tăng khả năng tiếp cận ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, Gilead đã cấp phép sản xuất không độc quyền cho 7 hãng dược tại Ấn Độ và Hàn Quốc (Gilead, 2020).

WHO đưa Remdesivir vào danh sách Sử dụng Khẩn cấp (EML) nhưng không khuyến cáo rộng rãi do bằng chứng hiệu quả giới hạn và chi phí cao. Chi phí trung bình của một liệu trình 5 ngày tại Mỹ vào khoảng 2.340 USD, trong khi ở Ấn Độ, giá bản sao sản xuất trong nước vào khoảng 50–80 USD/liệu trình.

Sơ đồ chuỗi cung ứng:

1. Chế tạo tiền chất GS-5734 tại Mỹ
2. Vận chuyển đến nhà máy sản xuất hợp tác ở Ấn Độ/Hàn Quốc
3. Đóng gói và phân phối toàn cầu qua Quỹ Vắc xin ACT-Accelerator và cơ chế COVAX

Tranh luận và quan điểm học thuật

Mặc dù nhiều phân tích cho thấy lợi ích của Remdesivir trong việc rút ngắn thời gian hồi phục, một số chuyên gia cho rằng:

• Hiệu quả trên tỷ lệ tử vong chưa rõ rệt
• Khó đánh giá độc lập do sự đa dạng về thiết kế nghiên cứu
• Chi phí cao gây áp lực lên hệ thống y tế ở nước nghèo

Nghiên cứu meta-analysis của Solidarity Consortium (2021) kết luận rằng Remdesivir không giảm đáng kể nguy cơ tử vong, nhưng giảm nhẹ thời gian nằm viện The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

Ngoài ra, một số chuyên gia Việt Nam đề xuất:

• Kết hợp Remdesivir với corticosteroid hoặc kháng thể đơn dòng trong giai đoạn sớm
• Ưu tiên dùng Remdesivir ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ tiến triển nặng cao (≥65 tuổi, bệnh nền)

Kết luận

Remdesivir là một lựa chọn điều trị kháng virus có tác dụng rút ngắn thời gian hồi phục ở bệnh nhân COVID-19, đặc biệt giai đoạn cần hỗ trợ oxy. Tuy nhiên, bằng chứng về giảm tỷ lệ tử vong vẫn chưa đồng nhất.

Việc sử dụng cần dựa trên đánh giá lâm sàng toàn diện, tính toán lợi ích – nguy cơ, cùng cân nhắc chi phí và khả năng tiếp cận thuốc ở từng quốc gia. Các nghiên cứu phối hợp và giám sát hậu phê duyệt vẫn đang tiếp diễn để đưa ra khuyến cáo tối ưu nhất.

Tài liệu tham khảo

1. FDA (2020). Fact Sheet for Healthcare Providers: Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury® (Remdesivir). https://www.fda.gov/media/137564/download
2. DrugBank Online. Remdesivir. https://go.drugbank.com/drugs/DB14761
3. Gilead Sciences (2020). Gilead Announces Agreements to Increase Access to Remdesivir. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/09/gilead-announces-agreements-to-increase-access-to-remdesivir
4. World Health Organization (2021). WHO Solidarity Trial Consortium: Remdesivir Interim Results. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00421-1/fulltext
5. The Lancet Respiratory Medicine (2021). Remdesivir and COVID-19: A meta-analysis. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00421-1/fulltext