Oxaluria nguyên phát (primary hyperoxaluria) là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa glyoxylate bẩm sinh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự thiếu hụt các enzyme gan chuyên biệt dẫn đến tăng sinh nội sinh quá mức của oxalat trong cơ thể. Do oxalat là chất cặn bã chuyển hóa giai đoạn cuối không thể phân giải tiếp trong cơ thể người và phụ thuộc hoàn toàn vào bài tiết qua thận, tình trạng dư thừa oxalat dẫn đến bão hòa và kết tinh muối calci oxalat, gây nên sỏi thận tái phát, lắng đọng oxalat tại nhu mô thận (nephrocalcinosis), hủy hoại mô kẽ thận dẫn đến bệnh thận mạn tính tiến triển và hội chứng nhiễm oxalat hệ thống nguy kịch khi chức năng lọc cầu thận suy sụp. Mục từ này trình bày có hệ thống về cơ sở di truyền học, cơ chế bệnh sinh sinh hóa của ba phân tuýp PH1, PH2 và PH3, diễn tiến lâm sàng, các phương pháp chẩn đoán chuyên sâu, phác đồ điều trị bảo tồn, các liệu pháp can thiệp RNA tái tổ hợp đột phá và định hướng ghép tạng.
Khái niệm và bản chất di truyền
Về mặt sinh lý bệnh học, oxaluria nguyên phát cần được phân biệt rõ ràng với tình trạng tăng oxalat niệu thứ phát (secondary hyperoxaluria). Trong khi tăng oxalat niệu thứ phát bắt nguồn từ việc hấp thu quá mức oxalat qua đường tiêu hóa (do chế độ ăn giàu thực vật chứa oxalat hoặc hội chứng kém hấp thu chất béo tại ruột trong viêm ruột mạn tính, phẫu thuật cắt ngắn ruột) hoặc ngộ độc ethylene glycol, thì oxaluria nguyên phát xuất phát từ rối loạn chuyển hóa nội tại của gan do các biến dị dòng mầm trên vật chất di truyền.
Theo tổng quan dịch tễ học của Cochat và Rumsby (2013) trên tạp chí The New England Journal of Medicine, oxaluria nguyên phát là bệnh lý di truyền hiếm gặp với tỷ lệ hiện mắc ước tính khoảng 1 đến 3 ca trên 1 triệu dân tại châu Âu, và tần suất mới mắc ước tính vào khoảng 1 trên 100000 trẻ sinh sống. Bệnh di truyền theo quy luật đồng hợp tử lặn trên nhiễm sắc thể thường, có tính đồng huyết cao tại các quần thể có hôn nhân cận huyết thống. Cả ba phân tuýp của bệnh đều khởi nguồn từ đột biến mất chức năng hoặc sai vị trí không gian của các enzyme chủ chốt trong mạng lưới chuyển hóa glyoxylate tại tế bào nhu mô gan.
Cơ chế bệnh sinh và phân loại
Glyoxylate là một phân tử aldehyde hai carbon có độc tính tế bào cao, được tạo ra chủ yếu từ quá trình oxy hóa glycolate dưới tác động của enzyme glycolate oxidase (GO, do gen HAO1 mã hóa) tại peroxisome tế bào gan, cũng như từ con đường thoái giáng hydroxyproline trong ty thể tế bào gan. Trong trạng thái sinh lý bình thường, glyoxylate nhanh chóng được chuyển hóa thông qua các con đường khử hoặc chuyển amin để tạo thành glycine hoặc glycolate. Tuy nhiên, khi các enzyme chuyển hóa này bị khiếm khuyết, glyoxylate dư thừa sẽ tích tụ trong bào tương tế bào gan và bị enzyme lactate dehydrogenase (LDH) chuyển hóa không hồi phục thành oxalat (acid oxalic):
Ion oxalat có công thức hóa học là một dicarboxylate có ái lực cực cao với ion calci hóa trị hai trong dịch sinh học. Phản ứng kết tủa tạo thành muối calci oxalat diễn ra theo phương trình:
Calci oxalat có độ tan vô cùng thấp trong nước tiểu và huyết tương. Dựa trên bản chất gen đột biến và enzyme khiếm khuyết, y văn quốc tế phân loại oxaluria nguyên phát thành ba phân tuýp bệnh học riêng biệt (Cochat và Rumsby, 2013):
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 1 (PH1)
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 1 (PH1) là phân tuýp phổ biến nhất và có biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng nhất, chiếm khoảng 70% đến 80% tổng số các ca bệnh oxaluria nguyên phát (Cochat và Rumsby, 2013). PH1 phát sinh do các đột biến gen AGXT nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 2 tại vị trí 2q37.3. Gen AGXT mã hóa cho enzyme alanine-glyoxylate aminotransferase (AGT), một enzyme phụ thuộc pyridoxal 5'-phosphate (PLP, dạng hoạt tính sinh học của vitamin B6), có nhiệm vụ xúc tác phản ứng chuyển hóa glyoxylate và L-alanine thành glycine và pyruvate tại peroxisome của tế bào gan:
Các đột biến trên gen AGXT làm suy giảm hoặc triệt tiêu hoàn toàn hoạt tính xúc tác của enzyme AGT. Đặc biệt, một cơ chế sinh bệnh học phân tử quan trọng được phát hiện là hiện tượng chuyển vị trí nội bào bất thường (peroxisome-to-mitochondrion mistargeting). Các đột biến sai nghĩa điển hình như p.Gly170Arg (đột biến c.508G>A) hoặc p.Phe152Ile (đột biến c.454T>C) khi xuất hiện trên nền đa hình Pro11Leu sẽ tạo ra một tín hiệu đích ty thể mới, khiến enzyme AGT bị vận chuyển nhầm vào ty thể thay vì peroxisome tế bào gan. Mặc dù cấu trúc xúc tác của AGT vẫn nguyên vẹn, việc vắng mặt AGT tại peroxisome khiến glyoxylate không thể chuyển hóa thành glycine, dẫn đến sản sinh oxalat ồ ạt trong bào tương.
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 2 (PH2)
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 2 (PH2) chiếm khoảng 10% các trường hợp oxaluria nguyên phát (Cochat và Rumsby, 2013). Bệnh do các đột biến gen GRHPR khu trú trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 9 tại vị trí 9p13.2 gây ra. Gen này mã hóa cho enzyme glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase (GRHPR), một enzyme hiện diện trong bào tương tế bào gan có chức năng kép: khử glyoxylate thành glycolate và khử hydroxypyruvate thành D-glycerate.
Sự thiếu hụt enzyme GRHPR dẫn đến tích lũy đồng thời hai cơ chất: glyoxylate được enzyme LDH chuyển hóa thành oxalat, trong khi hydroxypyruvate bị LDH khử thành L-glycerate. Do đó, dấu ấn hóa sinh đặc trưng của bệnh nhân PH2 là tình trạng tăng oxalat niệu đi kèm bài xuất acid L-glyceric trong nước tiểu (L-glyceric aciduria). Mặc dù tiến trình bệnh thường diễn biến chậm hơn so với PH1, bệnh nhân PH2 vẫn đối mặt với nguy cơ sỏi tái phát nhiều lần và suy giảm chức năng lọc cầu thận mạn tính.
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 3 (PH3)
Tăng oxalat niệu nguyên phát tuýp 3 (PH3) chiếm khoảng 10% các trường hợp mắc bệnh (Cochat và Rumsby, 2013). Phân tuýp này được xác định do đột biến mất chức năng gen HOGA1 định vị trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 10 tại vị trí 10q24.2. Gen HOGA1 mã hóa cho enzyme 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase khu trú tại ty thể tế bào gan, đảm nhiệm vai trò phân cắt 4-hydroxy-2-oxoglutarate (HOG) thành pyruvate và glyoxylate trong chu trình thoái giáng hydroxyproline.
Khi enzyme HOGA1 bị bất hoạt, chất chuyển hóa HOG tích tụ với nồng độ cao trong ty thể và rò rỉ ra bào tương. HOG được chứng minh có khả năng ức chế cạnh tranh enzyme GRHPR hoặc trải qua các con đường oxy hóa phụ trợ để tạo ra oxalat. Dấu ấn xét nghiệm đặc trưng của PH3 là nồng độ cao của HOG và acid dihydroxyglutaric trong nước tiểu. Nghiên cứu đoàn hệ lớn nhất về PH3 từ sổ bộ OxalEurope do Martin-Higueras và cộng sự (2021) thực hiện trên 95 bệnh nhân (trong đó 74 bệnh nhân được theo dõi dọc trung vị 6 năm) ghi nhận độ tuổi trung vị khởi phát triệu chứng đầu tiên là 1.9 tuổi và độ tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán là 6.3 tuổi. Đáng chú ý, biến chứng sỏi tiết niệu xuất hiện ở 70% bệnh nhi và 50% người trưởng thành, tuy nhiên chức năng lọc cầu thận hầu như được bảo tồn nguyên vẹn và biến chứng suy thận giai đoạn cuối là cực kỳ hiếm gặp (Martin-Higueras và cs., 2021).
Bảng so sánh các phân tuýp oxaluria nguyên phát
Bảng dưới đây tổng hợp các đặc tính di truyền, enzyme học, hóa sinh và tiên lượng lâm sàng phân biệt giữa ba phân tuýp oxaluria nguyên phát theo đồng thuận quốc tế:
| Đặc tính so sánh | Tuýp 1 (PH1) | Tuýp 2 (PH2) | Tuýp 3 (PH3) |
|---|---|---|---|
| Gen gây bệnh | AGXT | GRHPR | HOGA1 |
| Vị trí nhiễm sắc thể | 2q37.3 | 9p13.2 | 10q24.2 |
| Enzyme khiếm khuyết | Alanine-glyoxylate aminotransferase (AGT) | Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase (GRHPR) | 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase (HOGA1) |
| Vị trí nội bào của enzyme | Peroxisome tế bào gan | Bào tương tế bào gan | Ty thể tế bào gan |
| Tỷ lệ trong quần thể PH | Khoảng 70% đến 80% | Khoảng 10% | Khoảng 10% |
| Chất chỉ điểm niệu đặc trưng | Oxalat và glycolate | Oxalat và acid L-glyceric | Oxalat, HOG và acid dihydroxyglutaric |
| Tiến triển suy thận giai đoạn cuối | Khoảng 50% ở độ tuổi từ 25 đến 30 tuổi | Ít gặp hơn, tiến triển muộn ở người trưởng thành | Cực kỳ hiếm gặp, mức lọc cầu thận bảo tồn tốt |
| Đáp ứng với Pyridoxine (B6) | Có đáp ứng ở khoảng 30% đến 35% bệnh nhân | Hoàn toàn không đáp ứng | Hoàn toàn không đáp ứng |
Biểu hiện lâm sàng và biến chứng lắng đọng oxalat hệ thống
Phổ biểu hiện lâm sàng của oxaluria nguyên phát biến thiên rất rộng, từ các thể sơ sinh ác tính gây vô niệu sớm cho đến các thể người lớn biểu hiện muộn bằng các cơn sỏi thận tái phát không giải thích được.
Tổn thương đường tiết niệu và suy thận tiến triển
Nước tiểu là con đường đào thải duy nhất của lượng oxalat dư thừa. Khi nồng độ oxalat niệu vượt ngưỡng hòa tan sinh lý, các tinh thể calci oxalat monohydrate (whewellite) kết tủa ngay trong lòng ống lượn xa và ống góp. Quá trình này dẫn đến hai tổn thương giải phẫu bệnh chính:
- Sỏi đường tiết niệu tái phát (Nephrolithiasis): Các tinh thể kết tụ tạo thành sỏi đài bể thận và sỏi niệu quản, gây nên cơn đau quặn thận, đái máu đại thể hoặc vi thể, ứ nước thận và nhiễm khuẩn tiết niệu ngược dòng. Sỏi thường xuất hiện sớm ở cả hai bên thận với tần suất tái phát dày đặc.
- Lắng đọng calci oxalat nhu mô thận (Nephrocalcinosis): Tinh thể calci oxalat không chỉ nằm trong lòng ống thận mà còn xuyên thủng màng đáy biểu mô, xâm nhập vào mô kẽ thận. Sự hiện diện của các tinh thể khoáng chất kích hoạt phản ứng viêm kẽ hạt mạn tính, giải phóng các cytokine gây xơ hóa và hoại tử biểu mô ống thận, làm suy sụp nhanh chóng mức lọc cầu thận (GFR).
Tại Việt Nam, nghiên cứu tiến cứu của Nguyễn Xuân Chiến và cộng sự (2026) tại Bệnh viện Bình Dân từ tháng 7 năm 2023 đến tháng 8 năm 2024 trên 450 đơn vị sỏi từ 442 bệnh nhân mổ sỏi thận ghi nhận sỏi canxi oxalat chiếm tỷ lệ áp đảo hàng đầu với 64.22% tổng số mẫu sỏi can thiệp ngoại khoa. Trong đó, sỏi whewellite (calcium oxalat monohydrate) chiếm 51.78% và weddellite (calcium oxalat dihydrate) chiếm 12.44%, còn lại là sỏi phosphat chiếm 25.55% (gồm hydroxyapatite 25.11% và brushite 0.44%), sỏi axit uric chiếm 4.67%, sỏi nhiễm khuẩn chiếm 4.22% (struvite 3.78% và ammonium hydrogen urate 0.44%) và sỏi cystine chiếm 1.33%. Sỏi canxi oxalat có mật độ cản quang rất cứng trên phim chụp cắt lớp vi tính với tỷ trọng đo được dao động từ 600 đến 1200 HU, gây thách thức lớn cho các can thiệp tán sỏi ngoài cơ thể và thường đòi hỏi phẫu thuật nội soi tán sỏi qua da hoặc ngược dòng (Nguyễn Xuân Chiến và cs., 2026).
Ở bệnh nhân mắc PH1 không được phát hiện và kiểm soát, tổn thương thận mạn tính diễn tiến âm thầm nhưng tàn khốc: theo Cochat và Rumsby (2013), khoảng 50% số bệnh nhân PH1 sẽ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối ở độ tuổi từ 25 đến 30 tuổi, và một số trẻ nhỏ có thể suy thận ngay trong những năm đầu đời.
Hội chứng nhiễm oxalat hệ thống ngoài thận
Khi tổn thương nhu mô thận làm mức lọc cầu thận ước tính suy giảm xuống dưới ngưỡng 30 đến 45 mL/phút/1.73 m2, thận mất hoàn toàn khả năng bài tiết lượng oxalat nội sinh sinh ra liên tục hàng ngày. Lượng oxalat ứ đọng lập tức tràn ngập vào hệ tuần hoàn chung. Theo Cochat và Rumsby (2013) cùng đồng thuận ERKNet và OxalEurope (Groothoff và cs., 2023), khi nồng độ oxalat trong huyết tương tăng vượt quá ngưỡng quá bão hòa từ 30 đến 50 µmol/L (trong khi người khỏe mạnh chỉ dưới 5 đến 10 µmol/L), hiện tượng kết tủa tinh thể calci oxalat toàn thân xảy ra, khởi phát hội chứng nhiễm oxalat hệ thống (systemic oxalosis):
- Tổn thương hệ xương khớp: Tinh thể calci oxalat lắng đọng dày đặc tại tủy xương và màng xương, tạo hình ảnh xơ cứng xương đặc trưng trên X-quang, tiêu xương dưới màng xương, đau xương dữ dội và gãy xương bệnh lý tự nhiên. Sự xâm lấn tủy xương gây ức chế sinh máu thứ phát, dẫn tới hội chứng thiếu máu kháng trị hoàn toàn với các thuốc kích thích sinh hồng cầu (erythropoietin).
- Tổn thương hệ tim mạch: Lắng đọng calci oxalat tại hệ thống dẫn truyền cơ tim gây block nhĩ thất hoàn toàn, rối loạn nhịp thất chết người và viêm cơ tim xơ hóa thâm nhiễm đưa đến suy tim ứ huyết trơ với điều trị nội khoa.
- Tổn thương nhãn khoa: Tinh thể oxalat tích tụ tại biểu mô sắc tố võng mạc tạo nên bệnh võng mạc tinh thể (crystalline retinopathy), teo hoàng điểm và giảm thị lực tiến triển.
- Tổn thương mạch máu và da: Lắng đọng tinh thể tại lớp áo giữa của các động mạch ngoại vi gây viêm mạch huyết khối, hoạt tử ngón chi, loét da hoại tử sâu tương tự như hội chứng canxi hóa mạch máu (calciphylaxis).
- Tổn thương hệ thần kinh: Lắng đọng oxalat tại các bao dây thần kinh ngoại biên gây bệnh đa dây thần kinh cảm giác và vận động đối xứng.
Phương pháp chẩn đoán
Chẩn đoán oxaluria nguyên phát đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa xét nghiệm sinh hóa chuyển hóa, chẩn đoán hình ảnh học và xét nghiệm di truyền phân tử.
Xét nghiệm sinh hóa nước tiểu và huyết tương
Xét nghiệm đầu tay mang tính quyết định là định lượng oxalat niệu 24 giờ. Theo đồng thuận khuyến cáo thực hành lâm sàng quốc tế của mạng lưới ERKNet và OxalEurope do Groothoff và cs. (2023) công bố trên Nature Reviews Nephrology, mức bài xuất oxalat niệu ở người bình thường khỏe mạnh là dưới 0.45 đến 0.50 mmol/1.73 m2/ngày (tương đương dưới 45 mg/ngày). Ở bệnh nhân oxaluria nguyên phát, mức bài xuất oxalat niệu thường xuyên vượt quá 1.0 mmol/1.73 m2/ngày. Ở trẻ nhỏ chưa thể thu thập nước tiểu 24 giờ, tỷ số oxalat/creatinine trong mẫu nước tiểu ngẫu nhiên theo từng nhóm tuổi là xét nghiệm sàng lọc thay thế hữu hiệu.
Bên cạnh oxalat, việc định lượng các chất chuyển hóa trung gian khác trong nước tiểu giúp định hướng phân tuýp bệnh: tăng nồng độ glycolate gợi ý PH1; tăng bài xuất acid L-glyceric xác định PH2; tăng nồng độ HOG và acid dihydroxyglutaric định hướng PH3. Khi chức năng thận suy giảm (mức lọc cầu thận dưới 45 mL/phút/1.73 m2), lượng oxalat bài xuất qua nước tiểu có thể giảm giả tạo do số lượng nephron hoạt động còn lại quá ít; khi đó, định lượng oxalat huyết tương là chỉ số bắt buộc để đánh giá nguy cơ lắng đọng hệ thống (Groothoff và cs., 2023).
Phân tích thành phần sỏi và chẩn đoán hình ảnh
Mọi viên sỏi hoặc mảnh sỏi thu thập được từ bệnh nhân qua can thiệp ngoại khoa cần được gửi đi phân tích thành phần khoáng vật bằng quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) hoặc nhiễu xạ tia X. Sự hiện diện chủ yếu của calci oxalat monohydrate (whewellite) dạng tinh thể hình đĩa lồi hai mặt hoặc mạng lưới que đặc trưng là bằng chứng lâm sàng trực tiếp hướng tới rối loạn chuyển hóa oxalat nặng.
Trên chẩn đoán hình ảnh, siêu âm thận và chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc cản quang đóng vai trò phát hiện sỏi hệ tiết niệu và đánh giá mức độ lắng đọng vôi hóa nhu mô thận. Hình ảnh nhu mô tủy thận tăng âm đồng nhất trên siêu âm hoặc các dải vôi hóa viền quanh tháp thận trên cắt lớp vi tính là các dấu hiệu hình ảnh kinh điển của nephrocalcinosis.
Xét nghiệm di truyền phân tử
Xét nghiệm giải trình tự gen bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới (Next-Generation Sequencing, NGS) sử dụng panel đa gen gồm AGXT, GRHPR và HOGA1 hiện nay được công nhận là tiêu chuẩn vàng không xâm lấn để xác lập chẩn đoán xác định bệnh (Groothoff và cs., 2023). Kỹ thuật này cho phép xác định chính xác các biến dị đột biến điểm, đột biến mất đoạn nhỏ hoặc tái sắp xếp cấu trúc gen.
Trong quá khứ, tiêu chuẩn vàng từng là sinh thiết mô gan qua da để đo lường hoạt tính sinh hóa của enzyme AGT và xác định vị trí nội bào của enzyme bằng kính hiển vi điện tử miễn dịch. Tuy nhiên, do tính chất xâm lấn tiềm ẩn biến chứng chảy máu màng bụng và sự phổ cập của kỹ thuật giải trình tự gen, sinh thiết gan hiện nay chỉ còn được chỉ định rất hạn chế trong các ca bệnh có kiểu hình hóa sinh điển hình nhưng xét nghiệm di truyền không tìm thấy đột biến gây bệnh (Groothoff và cs., 2023).
Phác đồ điều trị và các tiến bộ mới
Chiến lược điều trị oxaluria nguyên phát đã có những bước chuyển dịch mang tính cách mạng trong giai đoạn gần đây, từ các can thiệp bảo tồn thụ động sang các liệu pháp trúng đích sinh học phân tử làm ngừng trệ quá trình sinh tổng hợp oxalat tại gan.
Điều trị bảo tồn nền tảng
Mọi bệnh nhân oxaluria nguyên phát cần được áp dụng ngay các biện pháp bảo tồn nhằm tối đa hóa độ hòa tan của calci oxalat và ngăn chặn sự tạo mầm tinh thể trong đường niệu (Groothoff và cs., 2023):
- Bù dịch tích cực (Hyperhydration): Hướng dẫn ERKNet và OxalEurope (Groothoff và cs., 2023) khuyến cáo lượng nước nhập liên tục cả ngày lẫn đêm phải đạt tối thiểu từ 3 đến 4 L/m2 diện tích da mỗi ngày ở trẻ em hoặc ít nhất 3.5 đến 4.0 L mỗi ngày ở người trưởng thành, nhằm duy trì độ pha loãng nước tiểu tối đa. Ở trẻ nhỏ, việc đặt ống thông dạ dày lưu ban đêm để bơm nước liên tục thường là giải pháp bắt buộc để duy trì dòng nước tiểu liên tục.
- Kiềm hóa nước tiểu bằng Kali Citrat: Kali citrat được khuyến cáo với liều từ 0.10 đến 0.15 g/kg/ngày (tương đương 2 đến 3 mEq/kg/ngày), chia làm 2 đến 3 lần mỗi ngày, nhằm duy trì pH nước tiểu ổn định trong khoảng mục tiêu từ 6.5 đến 7.0 (Groothoff và cs., 2023). Citrat tạo phức hợp hòa tan bền vững với calci, làm giảm nồng độ ion calci tự do và ức chế trực tiếp sự kết tụ tinh thể oxalat. Cần lưu ý tránh kiềm hóa nước tiểu quá mức (pH vượt trên 7.0) vì sẽ kích hoạt nguy cơ kết tủa thứ phát sỏi calci phosphat.
- Chế độ dinh dưỡng hợp lý: Bệnh nhân không cần kiêng khem calci nghiêm ngặt. Việc kiêng calci quá mức làm giảm kết tủa oxalat trong lòng ruột non, dẫn đến tăng hấp thu oxalat tự do vào máu và làm trầm trọng thêm tình trạng tăng oxalat niệu. Khẩu phần calci cần được duy trì ở mức nhu cầu sinh lý bình thường theo độ tuổi.
Liệu pháp pyridoxine (vitamin B6)
Pyridoxine đóng vai trò là coenzyme thiết yếu của enzyme AGT. Theo khuyến cáo của Groothoff và cs. (2023), thử nghiệm điều trị bằng pyridoxine là chỉ định bắt buộc cho tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc PH1. Liều khởi đầu được khuyến cáo là 5 mg/kg/ngày đường uống, tăng dần từng bước 5 mg/kg/ngày sau mỗi 6 tuần đến liều tối đa 20 mg/kg/ngày (tuyệt đối không vượt quá ngưỡng 1000 mg/ngày nhằm phòng ngừa biến chứng bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên).
Hiệu quả đáp ứng được xác định khi nồng độ oxalat niệu 24 giờ giảm trên 30% sau ít nhất 3 tháng duy trì liều đích. Khoảng 30% đến 35% bệnh nhân PH1 biểu hiện đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn với pyridoxine (Groothoff và cs., 2023). Tỷ lệ đáp ứng tập trung chủ yếu ở những bệnh nhân mang đột biến sai nghĩa p.Gly170Arg (c.508G>A) hoặc p.Phe152Ile (c.454T>C). Dưới tác động của nồng độ cao pyridoxine, cấu hình không gian của enzyme AGT đột biến được ổn định hóa, giúp enzyme vượt qua sai hỏng và tái định vị thành công vào peroxisome tế bào gan.
Các liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) thế hệ mới
Sự ra đời của các thuốc can thiệp RNA sử dụng phân tử siRNA gắn phối tử N-acetylgalactosamine (GalNAc) để hướng đích đặc hiệu vào thụ thể asialoglycoprotein trên bề mặt tế bào gan là bước tiến y học quan trọng nhất trong điều trị oxaluria nguyên phát:
Lumasiran (Oxlumo): Lumasiran là liệu pháp RNA can thiệp gắn GalNAc đầu tiên được phê duyệt bởi FDA và EMA vào năm 2020 để điều trị PH1 (Garrelfs và cs., 2021). Cơ chế tác động của lumasiran là nhắm đích và phân hủy chọn lọc phân tử mRNA của gen HAO1 trong tế bào gan, qua đó làm suy giảm nồng độ enzyme glycolate oxidase (GO). Khi enzyme GO bị ức chế, quá trình oxy hóa glycolate thành glyoxylate bị chặn đứng tại thượng nguồn, triệt tiêu nguồn cơ chất tạo oxalat mà không gây tích lũy chất chuyển hóa độc hại (vì glycolate dư thừa dễ dàng hòa tan và đào thải qua thận).
Hiệu lực lâm sàng của lumasiran được chứng minh dứt khoát qua thử nghiệm lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên mù đôi ILLUMINATE-A do Garrelfs và cộng sự (2021) công bố trên The New England Journal of Medicine. Thử nghiệm tiến hành trên 39 bệnh nhân PH1 từ 6 tuổi trở lên có chức năng thận còn bảo tồn, phân ngẫu nhiên 2:1 vào nhóm dùng lumasiran (26 bệnh nhân) và nhóm dùng giả dược (13 bệnh nhân). Kết quả cho thấy sau 6 tháng điều trị, nhóm dùng lumasiran đạt mức giảm trung bình 65.4% lượng oxalat bài xuất qua nước tiểu 24 giờ so với mức giảm 11.8% ở nhóm giả dược, tạo nên mức chênh lệch có ý nghĩa thống kê vượt trội là -53.5 điểm phần trăm (KTC 95%: -62.3 đến -44.8; P < 0.001). Đặc biệt, có tới 84% bệnh nhân dùng lumasiran đạt mức oxalat niệu hoàn toàn bình thường hoặc gần bình thường (dưới hoặc bằng 1.5 lần giới hạn trên bình thường) ở tháng thứ 6 so với 0% ở nhóm giả dược (Garrelfs và cs., 2021).
Nedosiran (Rivfloza): Nedosiran là phân tử siRNA thế hệ sau nhắm đích vào mRNA của gen LDHA, mã hóa cho enzyme lactate dehydrogenase A tại tế bào gan. Do LDH xúc tác bước phản ứng cuối cùng chuyển hóa glyoxylate thành oxalat, việc ức chế LDHA trên lý thuyết có tiềm năng ngăn chặn tạo oxalat ở cả ba phân tuýp PH1, PH2 và PH3.
Thử nghiệm then chốt pha 2/3 ngẫu nhiên mù đôi PHYOX2 do Baum và cộng sự (2023) công bố trên Kidney International được thực hiện trên 35 bệnh nhân gồm 29 người mắc PH1 và 6 người mắc PH2 từ 6 tuổi trở lên, phân ngẫu nhiên 2:1 cho nedosiran tiêm dưới da hàng tháng (24 bệnh nhân) hoặc giả dược (11 bệnh nhân). Trong phân tích tiêu chí chính từ ngày 90 đến ngày 180, nhóm điều trị bằng nedosiran đạt mức giảm diện tích dưới đường cong (AUC) bài xuất oxalat niệu 24 giờ trung bình ngày lớn hơn 57.5% so với nhóm dùng giả dược (P < 0.0001). Đồng thời, 50% bệnh nhân trong nhóm nedosiran đạt và duy trì mức oxalat niệu bình thường hoặc gần bình thường ở ít nhất hai lần thăm khám liên tiếp sau ngày 90 so với 0% ở nhóm giả dược với P = 0.0025 (Baum và cs., 2023). Dựa trên các bằng chứng này, nedosiran đã được FDA phê duyệt vào năm 2023 cho bệnh nhân PH1 từ 9 tuổi trở lên.
Ghép tạng và điều trị thay thế thận
Đối với bệnh nhân oxaluria nguyên phát tuýp 1 đã tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối, lọc máu đơn thuần không thể duy trì cân bằng oxalat do tốc độ thanh thải oxalat của màng lọc thận nhân tạo thấp hơn nhiều so với tốc độ sinh tổng hợp nội sinh liên tục từ gan. Bệnh nhân cần chế độ lọc máu tích cực cường độ cao (phối hợp chạy thận nhân tạo màng lọc lưu lượng cao hàng ngày và lọc màng bụng ban đêm) để hạn chế tốc độ lắng đọng tinh thể trong thời gian chờ ghép tạng.
Trước kỷ nguyên của thuốc can thiệp RNA, phương pháp điều trị triệt căn kinh điển duy nhất cho PH1 là phẫu thuật ghép gan - thận đồng thời (Combined Liver-Kidney Transplantation, CLKT). Mảnh ghép gan đóng vai trò thay thế nguồn mô biểu hiện enzyme AGT bình thường để chấm dứt sản sinh oxalat, trong khi mảnh ghép thận thay thế chức năng lọc đã mất. Tuy nhiên, phẫu thuật ghép gan đồng thời mang tỷ lệ tử vong và biến chứng chu phẫu rất cao.
Đồng thuận của ERKNet và OxalEurope (Groothoff và cs., 2023) nhấn mạnh rằng sự xuất hiện của các liệu pháp RNA can thiệp hiệu quả cao như lumasiran đang định hình lại căn bản chiến lược ghép tạng: đối với những bệnh nhân PH1 đáp ứng xuất sắc với lumasiran có nồng độ oxalat huyết tương và oxalat niệu được kiểm soát hoàn toàn về mức bình thường, ghép thận đơn độc (isolated kidney transplantation) hiện nay là một phương án điều trị khả thi và an toàn, cho phép giải phóng người bệnh khỏi gánh nặng của một ca đại phẫu ghép gan mà vẫn bảo vệ thận ghép không bị tổn thương tái phát bởi oxalat.
Tiên lượng và theo dõi lâu dài
Tiên lượng của bệnh nhân oxaluria nguyên phát phụ thuộc mật thiết vào phân tuýp gen đột biến, mức độ đáp ứng với pyridoxine hoặc các thuốc can thiệp RNA, và giai đoạn chức năng thận tại thời điểm phát hiện bệnh. Trong khi bệnh nhân PH3 có tiên lượng thận rất khả quan và hiếm khi suy thận mạn tính nặng (Martin-Higueras và cs., 2021), bệnh nhân PH1 nếu không được chẩn đoán sớm sẽ đối mặt với nguy cơ tử vong sớm do các biến chứng tim mạch và suy thận giai đoạn cuối.
Quy trình theo dõi lâu dài cho bệnh nhân bao gồm việc định kỳ định lượng oxalat niệu 24 giờ và oxalat huyết tương sau mỗi 3 đến 6 tháng để đánh giá mức độ ức chế chuyển hóa; siêu âm thận và hệ tiết niệu định kỳ hàng năm nhằm theo dõi tiến triển của nephrocalcinosis và kích thước sỏi; đo mật độ khoáng chất xương bằng phương pháp DXA, khám đáy mắt chuyên khoa nhãn khoa và siêu âm tim định kỳ để tầm soát sớm các biến chứng lắng đọng oxalat hệ thống khi mức lọc cầu thận bắt đầu suy giảm dưới 45 mL/phút/1.73 m2 (Groothoff và cs., 2023).
Những thách thức lâm sàng còn tồn tại tính đến năm 2026 bao gồm chi phí điều trị đắt đỏ của các thuốc RNA can thiệp, khả năng tiếp cận thuốc chưa đồng đều tại các quốc gia đang phát triển, và sự cần thiết của các nghiên cứu theo dõi dài hạn hàng chục năm để đánh giá nguy cơ an toàn tích lũy khi ức chế kéo dài các enzyme chuyển hóa trung gian tại gan.