Osimertinib là gì? Các nghiên cứu khoa học về Osimertinib

Định nghĩa Osimertinib

Osimertinib là một thuốc nhắm trúng đích thuộc nhóm chất ức chế tyrosine kinase (TKI) đặc hiệu trên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), được phát triển với mục tiêu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến gen EGFR. Đây là TKI thế hệ thứ ba, được thiết kế để vượt qua tình trạng đề kháng do đột biến T790M, vốn làm mất hiệu lực của các TKI thế hệ trước như gefitinib hoặc erlotinib. Tên thương mại của thuốc là Tagrisso, do hãng AstraZeneca phát triển và được Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt lần đầu vào năm 2015 theo cơ chế xét duyệt ưu tiên.

Osimertinib có cơ chế hoạt động chọn lọc cao và khả năng ức chế mạnh mẽ đối với các dòng tế bào khối u mang đột biến hoạt hóa EGFR, trong khi ít ảnh hưởng đến EGFR hoang dã (wild-type), từ đó giảm thiểu độc tính trên mô lành. Nhờ ưu thế này, thuốc nhanh chóng trở thành lựa chọn điều trị hàng đầu trong các phác đồ điều trị bước một và bước hai cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR, đặc biệt ở những trường hợp tái phát do đột biến T790M sau điều trị ban đầu.

Việc phát triển Osimertinib đại diện cho bước tiến quan trọng trong điều trị ung thư phổi theo hướng cá thể hóa (precision oncology), nhấn mạnh vai trò của xét nghiệm gen trong chẩn đoán và lựa chọn thuốc. Thông tin chi tiết về dược chất có thể tham khảo tại FDA Drug Approval Page.

Cơ chế tác động của Osimertinib

Osimertinib là một chất ức chế không hồi phục tyrosine kinase, hoạt động thông qua việc gắn kết cộng hóa trị với cysteine-797 nằm trong vùng ATP-binding của thụ thể EGFR bị đột biến. Thuốc có ái lực cao đối với các dạng EGFR đột biến hoạt hóa như exon 19 deletion hoặc L858R và đặc biệt hiệu quả với dạng đột biến thứ phát T790M – nguyên nhân phổ biến dẫn đến thất bại điều trị với TKI thế hệ trước.

Cơ chế ức chế của Osimertinib làm gián đoạn quá trình phosphoryl hóa EGFR, từ đó làm suy giảm chuỗi tín hiệu nội bào quan trọng như PI3K/AKT và MAPK/ERK, vốn đóng vai trò duy trì tăng sinh và sống sót của tế bào ung thư. Ngoài ra, thuốc còn cho thấy khả năng thấm tốt qua hàng rào máu–não, giúp kiểm soát tổn thương di căn não – một biến chứng thường gặp ở NSCLC giai đoạn tiến triển.

Phản ứng hóa học tóm tắt như sau:

$EGFR^{mut} + Osimertinib \rightarrow EGFR^{mut}\text{-}Osimertinib \rightarrow \text{ức chế phosphoryl hóa EGFR}$

Nhờ đặc điểm liên kết không hồi phục và chọn lọc cao, Osimertinib không chỉ kéo dài thời gian sống không bệnh mà còn làm chậm sự phát triển đột biến đề kháng thứ phát, giúp duy trì hiệu lực điều trị lâu hơn so với các TKI thế hệ cũ.

Chỉ định điều trị

Osimertinib được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển hoặc di căn có đột biến gen EGFR. Thuốc có thể sử dụng trong các tình huống lâm sàng sau:

• Điều trị hàng đầu (first-line) cho bệnh nhân NSCLC có đột biến exon 19 deletion hoặc L858R
• Điều trị sau thất bại với TKI thế hệ một hoặc hai ở bệnh nhân có đột biến kháng thuốc T790M
• Điều trị bổ trợ (adjuvant) sau phẫu thuật cho NSCLC giai đoạn sớm mang đột biến EGFR

Việc xác định đột biến EGFR phải được thực hiện thông qua các xét nghiệm sinh học phân tử đạt chứng nhận như PCR định lượng, giải trình tự gen hoặc xét nghiệm dịch lỏng (liquid biopsy) để phát hiện DNA khối u lưu hành. Osimertinib hiện đã được đưa vào các hướng dẫn điều trị quốc tế như NCCN Guidelines for NSCLC.

Bảng tóm tắt chỉ định:

Tình huống lâm sàng	Đột biến EGFR	Vai trò điều trị
Bước một (first-line)	Exon 19 deletion, L858R	Điều trị chính
Sau thất bại TKI 1/2	T790M	Thay thế TKI cũ
Sau phẫu thuật	EGFR dương tính	Bổ trợ kéo dài sống không tái phát

Dược động học và chuyển hóa

Osimertinib có sinh khả dụng tốt qua đường uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 6 giờ sau uống, và thể tích phân bố lớn cho thấy sự xâm nhập rộng vào mô. Thuốc có thời gian bán thải khoảng 48 đến 60 giờ, cho phép dùng một lần mỗi ngày với liều 80 mg.

Osimertinib được chuyển hóa chủ yếu qua enzym gan CYP3A4, tạo thành hai chất chuyển hóa chính có hoạt tính: AZ5104 (ức chế mạnh EGFR wild-type và đột biến) và AZ7550 (hoạt tính tương đương thuốc gốc). Dược động học bị ảnh hưởng đáng kể bởi các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A như rifampicin hoặc ketoconazole, nên cần tránh phối hợp.

Một số đặc điểm dược động học cần lưu ý:

• Protein liên kết huyết tương: >90%
• Thải trừ: chủ yếu qua phân (68%), phần còn lại qua nước tiểu
• Ảnh hưởng của thức ăn: không đáng kể

Đối với bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nhẹ đến trung bình, chưa cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, chưa có dữ liệu đầy đủ cho bệnh nhân suy gan nặng, nên cần thận trọng trong thực hành lâm sàng.

Hiệu quả lâm sàng

Osimertinib đã chứng minh hiệu quả vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, với cải thiện rõ rệt về thời gian sống không bệnh (progression-free survival – PFS) và tổng thời gian sống (overall survival – OS). Dữ liệu từ thử nghiệm AURA3 cho thấy Osimertinib kéo dài PFS gấp hơn hai lần so với hóa trị ở bệnh nhân NSCLC có đột biến T790M, đạt 10.1 tháng so với 4.4 tháng ở nhóm đối chứng.

Trong thử nghiệm FLAURA – một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi quy mô toàn cầu – Osimertinib được so sánh trực tiếp với gefitinib và erlotinib ở điều trị bước một cho bệnh nhân có đột biến EGFR hoạt hóa. Kết quả cho thấy PFS trung vị ở nhóm dùng Osimertinib là 18.9 tháng, cao hơn đáng kể so với 10.2 tháng của nhóm so sánh, với HR = 0.46 (p < 0.0001). OS trung vị cũng cải thiện đến 38.6 tháng, khẳng định vai trò ưu việt của thuốc này trong điều trị đầu tay.

Nghiên cứu	Quần thể bệnh nhân	PFS trung vị (tháng)	OS trung vị (tháng)	p-value
AURA3	NSCLC T790M+	10.1	Không báo cáo	<0.001
FLAURA	NSCLC EGFR+	18.9	38.6	<0.0001

Điểm đặc biệt là hiệu quả của Osimertinib trong kiểm soát di căn não. Khoảng 91% bệnh nhân có tổn thương não ổn định khi sử dụng thuốc, nhờ khả năng vượt qua hàng rào máu–não, một điểm yếu thường thấy ở các TKI thế hệ trước. Điều này mở ra cơ hội điều trị không xâm lấn cho bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương.

Tác dụng phụ và cảnh báo

Osimertinib có hồ sơ an toàn tương đối thuận lợi so với các TKI khác, với phần lớn tác dụng phụ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Các phản ứng phổ biến nhất bao gồm tiêu chảy, phát ban, khô da, viêm miệng và mệt mỏi. Phần lớn các triệu chứng này có thể kiểm soát bằng điều trị hỗ trợ mà không cần ngưng thuốc.

Tuy nhiên, một số tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra và cần theo dõi chặt chẽ:

• Viêm phổi mô kẽ (ILD): có thể gây tử vong, cần ngưng thuốc nếu nghi ngờ
• Thay đổi điện tim: kéo dài khoảng QT, đặc biệt ở người có bệnh tim nền hoặc dùng thuốc tương tác
• Viêm cơ tim: hiếm gặp nhưng có thể đe dọa tính mạng
• Độc tính trên mắt: viêm kết mạc, nhìn mờ, khô mắt

Cần xét nghiệm ECG và điện giải trước và trong quá trình điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Bệnh nhân nên được theo dõi chức năng gan và thận định kỳ vì thuốc chủ yếu được chuyển hóa tại gan và thải trừ qua phân.

Đề kháng thuốc và đột biến thứ phát

Mặc dù Osimertinib có hiệu lực mạnh, hiện tượng đề kháng thứ phát vẫn có thể xảy ra sau vài tháng đến vài năm sử dụng. Cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến C797S tại vị trí liên kết cộng hóa trị của thuốc với EGFR, làm mất khả năng gắn kết không hồi phục.

Các cơ chế khác bao gồm:

• Chuyển dạng kiểu tế bào từ NSCLC sang ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC)
• Gia tăng biểu hiện MET hoặc HER2 dẫn đến kích hoạt đường truyền tín hiệu thay thế
• Đột biến song song KRAS, BRAF hoặc PIK3CA

Để đối phó với đề kháng, các nghiên cứu hiện đang phát triển các thuốc EGFR TKI thế hệ thứ tư, chẳng hạn như BLU-945, hoặc các phác đồ phối hợp Osimertinib với thuốc kháng MET như savolitinib. Việc xét nghiệm lại gen khi bệnh tiến triển là rất quan trọng để xác định cơ chế kháng thuốc và định hướng điều trị tiếp theo.

So sánh với các thuốc EGFR TKI khác

Osimertinib đã chứng minh sự vượt trội so với các EGFR TKI thế hệ trước. So với gefitinib và erlotinib, Osimertinib có:

• PFS và OS dài hơn rõ rệt
• Ít độc tính trên da và tiêu hóa hơn
• Hiệu quả trên bệnh nhân có di căn não
• Khả năng kiểm soát tốt cả đột biến T790M

So với afatinib (TKI thế hệ hai), Osimertinib có độ chọn lọc cao hơn với EGFR đột biến, do đó ít gây ảnh hưởng đến EGFR hoang dã, dẫn đến ít tác dụng phụ hơn. Ngoài ra, đặc tính dược động học thuận lợi và ít tương tác thuốc hơn cũng giúp Osimertinib dễ sử dụng hơn trong lâm sàng hàng ngày.

Bảng so sánh nhanh:

Thuốc	Thế hệ	Hiệu quả T790M	Di căn não	Độc tính thường gặp
Gefitinib	Thế hệ 1	Không	Yếu	Phát ban, tiêu chảy
Afatinib	Thế hệ 2	Không	Trung bình	Viêm da nặng
Osimertinib	Thế hệ 3	Có	Rất tốt	Nhẹ, dễ kiểm soát

Xu hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai

Osimertinib hiện đang được mở rộng chỉ định trong nhiều hướng nghiên cứu, đặc biệt là liệu pháp phối hợp và điều trị sớm. Các thử nghiệm như LAURA đang khảo sát vai trò của Osimertinib sau xạ trị trong NSCLC giai đoạn III không phẫu thuật. Nghiên cứu ORCHARD và SAVANNAH đánh giá hiệu quả của việc phối hợp Osimertinib với thuốc ức chế MET ở bệnh nhân kháng thuốc.

Đồng thời, các nhà khoa học đang tìm kiếm biomarker mới để dự đoán khả năng đáp ứng, như nồng độ ctDNA EGFR trong máu, độ thẩm thấu mô, và các đột biến phụ đồng tồn tại. Một hướng đi khác là dùng Osimertinib như liệu pháp tân bổ trợ (neoadjuvant) ở bệnh nhân giai đoạn sớm có đột biến EGFR.

Trang ClinicalTrials.gov hiện ghi nhận hơn 100 thử nghiệm đang nghiên cứu các chỉ định, phác đồ và kết hợp mới liên quan đến Osimertinib, cho thấy tiềm năng mở rộng mạnh mẽ của thuốc trong tương lai gần.