Ondansetron (Ondansetron) là dược chất chống nôn nhóm đối kháng cạnh tranh chọn lọc cao trên thụ thể 5-HT3 của chất dẫn truyền thần kinh serotonin, tác động đồng thời tại ngoại vi đường tiêu hóa và trung tâm nhận cảm hóa học ở hệ thần kinh trung ương. Thuốc không có tác dụng đối kháng trên thụ thể dopamine hay histamine, giúp giảm thiểu tác dụng phụ vận mạch và thần kinh trung ương so với các thuốc kháng nôn thế hệ trước.
Ondansetron được FDA chấp thuận lần đầu năm 1991 dưới tên thương mại Zofran®, và từ đó trở thành thành phần không thể thiếu trong phác đồ điều trị chống nôn mửa ở bệnh nhân ung thư và phẫu thuật. Tính an toàn cao khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với dexamethason, aprepitant, granisetron đã được khẳng định qua nhiều thử nghiệm lâm sàng DrugBank.
Cấu trúc hóa học và công thức
Ondansetron có công thức phân tử C18H19N3O, khối lượng phân tử 293,4 g/mol. Về cấu trúc, phân tử bao gồm khung indole kết hợp với nhóm triazole và piperazin, tạo độ chọn lọc cao với thụ thể 5-HT3.
Phân tử Ondansetron có thể biểu diễn bằng KaTeX như sau:
- Khung indole: tương tác kỵ nước với thụ thể.
- Nhóm triazole: gắn kết với vị trí đồng vận trung tâm.
- Chuỗi piperazin: tăng độ hòa tan và tính bền vững phân tử.
| Thông số | Giá trị |
|---|---|
| Công thức phân tử | C18H19N3O |
| Khối lượng phân tử | 293,4 g/mol |
| Độ hòa tan | ≈228 mg/L (25 °C) |
| pKa | 7,4 |
Cơ chế tác dụng
Ondansetron ức chế cạnh tranh thụ thể 5-HT3 nằm trên đầu tận cùng của sợi cảm giác phế vị và nhân mê đay ở hành não. Tác dụng này ngăn chặn tín hiệu buồn nôn do serotonin giải phóng trong ruột non và não bộ.
Các bước chính trong cơ chế:
- Ức chế ngoại biên: chặn thụ thể 5-HT3 trên neuron cảm giác ở dạ dày–ruột, ngăn tín hiệu lên trung tâm nôn.
- Ức chế trung ương: ức chế thụ thể ở nhân mê đay (chemoreceptor trigger zone) và hạch mê đay, giảm phản ứng nôn.
Kết quả lâm sàng là giảm tần suất và mức độ buồn nôn, nôn mửa, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Navari, 2016.
Dược động học
Hấp thu: Ondansetron đường uống có sinh khả dụng khoảng 60 %, đạt nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương sau 1,5–2 giờ. Đường tiêm tĩnh mạch cho nồng độ ngay lập tức.
Phân bố và gắn kết: Thuốc gắn 70–76 % với protein huyết tương, thể tích phân bố khoảng 3 L/kg, phân bố rộng qua mô thần kinh và ruột non.
| Thông số | Giá trị |
|---|---|
| Sinh khả dụng | ≈60 % |
| Thời gian đạt Cmax | 1,5–2 giờ (uống) |
| Thời gian bán thải | 3–6 giờ |
| Thể tích phân bố | 3 L/kg |
| Gắn protein | 70–76 % |
Chuyển hóa: chủ yếu qua gan bởi CYP3A4, CYP2D6 và CYP1A2 thành chất chuyển hóa không hoạt tính. Thải trừ qua mật và nước tiểu dưới dạng chuyển hóa FDA Label.
Chỉ định lâm sàng
Ondansetron được chỉ định chính cho phòng và điều trị buồn nôn, nôn do:
- Hóa trị liệu (CINV): sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với aprepitant và dexamethason để ngăn ngừa buồn nôn cấp (trong 24 giờ đầu) và muộn (sau 24 giờ) ở bệnh nhân ung thư mẫu nặng như cisplatin ≥50 mg/m² Navari & Aapro, 2016.
- Xạ trị (RINV): phòng ngừa ở bệnh nhân điều trị xạ vùng bụng, chậu hoặc toàn cơ thể.
- Phẫu thuật gây mê (PONV): giảm tần suất nôn mửa sau phẫu thuật nội soi hoặc phẫu thuật lớn, đặc biệt ở nhóm nguy cơ cao (nữ, tiền sử PONV, không hút thuốc).
Liều dùng và cách dùng
Liều ondansetron phụ thuộc đường dùng và mục đích:
| Chỉ định | Đường dùng | Liều khuyến cáo | Ghi chú |
|---|---|---|---|
| CINV cấp | Uống | 8 mg 2 lần/ngày | Uống 30 phút trước hóa trị, sau đó 8 mg sau 8 giờ |
| CINV cấp | Tiêm TM | 8 mg | Truyền chậm 2–5 phút trước hóa trị |
| PONV | Tiêm TM | 4 mg | Truyền chậm trước khi kết thúc gây mê |
| RINV | Uống | 8 mg 1 lần/ngày | Uống 1–2 giờ trước xạ trị |
Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child–Pugh C), chỉ dùng liều 4 mg mỗi 12 giờ, theo dõi bù nước và điện giải FDA Label. Không cần điều chỉnh liều ở suy thận.
Tác dụng không mong muốn
Ondansetron nói chung dung nạp tốt, tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua:
- Hệ thần kinh trung ương: đau đầu (10–15 %), chóng mặt (5–10 %), mệt mỏi.
- Tiêu hóa: táo bón (5–10 %), tiêu chảy (2–5 %), khô miệng.
- Tim mạch: hiếm gặp QT kéo dài, loạn nhịp thất, đặc biệt ở liều cao hoặc phối hợp thuốc kéo dài QT Kris et al., 2006.
- Tại chỗ tiêm: đau, viêm tĩnh mạch hoặc kích ứng tĩnh mạch.
Phân tích an toàn cho thấy tỉ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ <2 %. Cần cảnh giác ở bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài di truyền hoặc đang dùng amiodaron, sotalol, cisapride.
Tương tác thuốc
Ondansetron chuyển hóa bởi CYP3A4, CYP2D6 và CYP1A2, do đó các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các enzyme này có thể ảnh hưởng nồng độ:
- CYP3A4 ức chế: ketoconazole, erythromycin làm tăng AUC ondansetron, nguy cơ QT kéo dài.
- CYP3A4 cảm ứng: carbamazepine, phenytoin giảm tác dụng chống nôn.
- Thuốc kéo dài QT: halofantrin, moxifloxacin phối hợp có thể tăng nguy cơ xoắn đỉnh thất.
Không có tương tác đáng kể với dexamethason hoặc aprepitant khi dùng đồng thời trong phác đồ chống nôn chuẩn.
Thận trọng và quần thể đặc biệt
- Phụ nữ mang thai và cho con bú: an toàn chưa được khẳng định, chỉ dùng khi lợi ích vượt trội nguy cơ; ondansetron bài tiết nhẹ qua sữa mẹ.
- Trẻ em: liều 0,15 mg/kg (tối đa 8 mg) cho CINV cấp, an toàn tương tự người lớn Weinblatt et al., 2013.
- Bệnh nhân cao tuổi: không cần điều chỉnh liều nhưng tăng nguy cơ táo bón và rối loạn nhịp.
- Suy gan nặng: giảm liều và kéo dài khoảng cách để tránh tích lũy.
Hướng nghiên cứu và phát triển
Hiện nay, các nghiên cứu tập trung vào:
- Formulation mới: ondansetron muối kẽm dạng giải phóng chậm, kéo dài tác dụng trong 24–48 giờ.
- Tổ hợp điều trị: kết hợp ondansetron với NK1 antagonist thế hệ mới (netupitant) trong thuốc phối hợp (Akynzeo®) cho hiệu quả cao hơn so với đồng dùng rời.
- Cơ chế chống nôn mới: nghiên cứu vai trò thụ thể 5-HT4 và TGR5 để phát triển thuốc thế hệ kế tiếp giảm tác dụng phụ QT.