Nimotuzumab là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu chung

Nimotuzumab là kháng thể đơn dòng người hóa lớp IgG1 nhắm mục tiêu vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Kháng thể này được phát triển phối hợp bởi công ty Biocon (Ấn Độ) và Viện Công nghệ Sinh học Đề kháng Ung thư CIMAB (Cuba) từ cuối những năm 1990. Mục tiêu chính của Nimotuzumab là ức chế tín hiệu tăng sinh bất thường qua thụ thể EGFR mà không tạo ra độc tính nghiêm trọng trên mô lành.

EGFR là một tyrosine kinase receptor quan trọng trong điều hòa sự tăng trưởng, phân chia và di chuyển của tế bào. Ở nhiều loại ung thư như ung thư đầu-cổ, phổi không tế bào nhỏ, và tuyến tụy, EGFR thường bị biểu hiện quá mức hoặc kích hoạt liên tục, dẫn đến sự phát triển bất thường của tế bào ung thư.

Khác với các kháng thể EGFR khác như Cetuximab hoặc Panitumumab, Nimotuzumab có ái lực vừa phải, cho phép nó bám vào tế bào ung thư có biểu hiện EGFR cao mà không gắn chặt vào tế bào bình thường, giảm thiểu các tác dụng phụ như phát ban da nặng và tiêu chảy kéo dài.

Cấu trúc và cơ chế tác động

Cấu trúc của Nimotuzumab bao gồm hai chuỗi nặng (heavy chains) và hai chuỗi nhẹ (light chains), tổng khối lượng khoảng 150 kDa. Vùng Fab người hóa (variable region) nhận diện đặc hiệu domain ngoại bào của EGFR, trong khi vùng Fc (constant region) có khả năng tương tác với thụ thể Fcγ trên đại thực bào, hỗ trợ tiêu diệt tế bào qua cơ chế ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity).

Sau khi gắn vào EGFR, Nimotuzumab ngăn chặn quá trình tự phosphoryl hóa tyrosine trên thụ thể. Điều này dẫn đến ức chế hai đường truyền tín hiệu chủ chốt:

• Đường PI3K/Akt: giảm tổng hợp protein, ức chế cơ chế sống sót tế bào.
• Đường MAPK/ERK: giảm tăng sinh và di chuyển tế bào.

Kết quả là tế bào ung thư giảm phân chia, tăng tỷ lệ apoptosis, đồng thời giảm khả năng di căn. Cơ chế chọn lọc dựa trên ngưỡng biểu hiện EGFR: chỉ những tế bào mang lượng thụ thể cao mới bị ức chế, hạn chế tác động lên tế bào lành.

Chỉ định lâm sàng

Nimotuzumab đã được phê duyệt tại hơn 30 quốc gia, tập trung chủ yếu ở châu Á và Mỹ Latinh. Các chỉ định lâm sàng chính bao gồm:

• Ung thư vùng đầu-cổ tiến triển tại chỗ (HNSCC) kết hợp xạ trị.
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn muộn, phối hợp hóa trị hoặc đơn trị liệu ở bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế TK.
• Ung thư thực quản và ung thư mũi xoang trong một số thử nghiệm giai đoạn II–III.

Trong mỗi chỉ định, Nimotuzumab thường được sử dụng kết hợp với xạ trị hoặc hóa trị chuẩn, giúp tăng hiệu quả điều trị so với phác đồ đơn thuần. Ví dụ, trong HNSCC, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (complete response) có thể tăng lên trên 60% khi kết hợp với xạ trị.

Ưu điểm lâm sàng nổi bật là Nimotuzumab duy trì được hiệu quả ức chế EGFR mà không gây tăng sinh kháng thể kháng thuốc mạnh, cho phép dùng lâu dài trong các phác đồ duy trì hoặc điều trị kéo dài.

Dược động học và dược lực học

Sau khi truyền tĩnh mạch, Nimotuzumab nhanh chóng phân bố trong huyết tương và mô đích. Dưới đây là các thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị điển hình
Thể tích phân bố (Vd)	3–5 L
Thời gian bán thải (t1/2)	4–7 ngày
Thanh thải (CL)	0.2–0.4 L/ngày
Độ ổn định trong huyết tương	> 90% còn hoạt tính sau 48 giờ

Dựa trên các thông số này, liều dùng Nimotuzumab thường được thiết kế để duy trì nồng độ huyết thanh tối thiểu hiệu quả (C_trough) trên 50 µg/mL. Việc phân bố chủ yếu trong huyết tương và mô lympho giúp tăng khả năng tiếp cận khối u thấm EGFR cao.

Dược lực học cho thấy hiệu quả ức chế EGFR tăng theo liều cho đến ngưỡng bão hòa (saturation point); sau đó việc tăng liều không cải thiện đáng kể hoạt tính kháng u nhưng có thể gia tăng tác dụng phụ không mong muốn. Vì vậy, phác đồ điều trị thường duy trì liều ổn định sau giai đoạn nạp liều ban đầu.

Liều dùng và đường dùng

Liều khuyến cáo ban đầu của Nimotuzumab thường là 200 mg truyền tĩnh mạch (TM) trong 60 phút, mỗi tuần một lần, trong vòng 6–8 tuần đầu (giai đoạn nạp liều). Sau đó, liều duy trì có thể thay đổi tùy theo phác đồ phối hợp:

• 200 mg TM mỗi hai tuần nếu kết hợp với xạ trị.
• 100 mg TM mỗi tuần khi dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp hóa trị.

Trong một số thử nghiệm lâm sàng, liều cao hơn (400 mg mỗi hai tuần) được nghiên cứu để đánh giá khả năng tăng hiệu quả ức chế EGFR ở bệnh nhân biểu hiện EGFR cực mạnh. Tuy nhiên, việc tăng liều không hẳn luôn cải thiện kết quả điều trị và có thể gia tăng rủi ro phản ứng truyền dịch.

Cách tiếp cận liều cá thể hóa đang được điều chỉnh dựa trên nồng độ trough (C_trough) trong huyết thanh và đánh giá lâm sàng định kỳ. Các thông số chức năng gan thận (AST, ALT, creatinin) cần được theo dõi trước mỗi chu kỳ truyền và điều chỉnh liều nếu có bất thường.

Hiệu quả lâm sàng

Trong thử nghiệm giai đoạn II tại châu Á trên bệnh nhân ung thư đầu-cổ tiến triển tại chỗ, Nimotuzumab phối hợp xạ trị đạt tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) lên đến 66% so với 40% của nhóm chỉ xạ trị. Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) trung bình kéo dài từ 7,8 tháng (xạ trị đơn thuần) lên 12,6 tháng với phác đồ kết hợp.

Ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn, một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy Nimotuzumab phối hợp với hóa trị platinum-based cải thiện tỉ lệ đáp ứng trung bình (ORR) từ 25% lên 45% và kéo dài PFS thêm khoảng 3–4 tháng. Tương tự, trong ung thư thực quản, phác đồ kết hợp đã đạt tỉ lệ bệnh ổn định (SD) trên 50% bệnh nhân sau hai chu kỳ điều trị.

Các kết quả sơ bộ từ thử nghiệm giai đoạn III (chưa công bố đầy đủ) tại Nam Mỹ và Ấn Độ cho thấy Nimotuzumab kết hợp xạ-trị có xu hướng cải thiện tổng thời gian sống thêm (OS) khoảng 2–3 tháng so với liệu pháp chuẩn, với lợi ích rõ rệt ở nhóm bệnh nhân biểu hiện EGFR mức cao trên mô khối u.

Tác dụng phụ và an toàn

Nimotuzumab nổi bật với hồ sơ an toàn ưu việt so sánh với các kháng thể EGFR khác. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm sốt nhẹ, ớn lạnh, mệt mỏi và phản ứng tại chỗ truyền (≤ grade 2), hầu hết tự cải thiện hoặc đáp ứng tốt với điều trị hỗ trợ.

Tác dụng phụ	Tần suất	Độ nặng
Sốt, ớn lạnh	15–25%	Grade 1–2
Mệt mỏi	10–20%	Grade 1–2
Phản ứng tại chỗ truyền	8–12%	Grade 1–2
Phát ban da nhẹ	5–10%	Grade 1

Không ghi nhận mức độ tiêu chảy nghiêm trọng hay hội chứng da châm chích (acneiform rash) như thường thấy ở Cetuximab. Hiếm khi có trường hợp phản ứng dị ứng cấp tính (anaphylaxis), do đó cần chuẩn bị sẵn thuốc kháng histamin và corticosteroid trước khi truyền.

Theo dõi định kỳ các chỉ số huyết học và sinh hóa cho phép phát hiện sớm bất thường gan thận hoặc giảm bạch cầu. Việc tạm ngưng hoặc giảm liều chỉ được xem xét khi có dấu hiệu độc tính grade 3–4 theo tiêu chí CTCAE.

Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm kết hợp

Hiện có nhiều thử nghiệm giai đoạn II–III đánh giá Nimotuzumab phối hợp với các liệu pháp sau:

• Thuốc ức chế TK EGFR (Erlotinib, Gefitinib).
• Liệu pháp miễn dịch (PD-1/PD-L1 inhibitors).
• Phối hợp với CAR-T nhắm EGFR hoặc vaccine peptide EGFR.

Ví dụ, một thử nghiệm giai đoạn II tại châu Âu khảo sát sự kết hợp Nimotuzumab và Pembrolizumab ở bệnh nhân HNSCC tái phát cho thấy ORR đạt 40%, khả năng dung nạp tốt và không có tương tác dược động đáng kể giữa hai kháng thể.

Trong lĩnh vực ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng Nimotuzumab gắn nanoparticle tải Doxorubicin đang cho kết quả khả quan, làm chậm tăng trưởng khối u trên mô hình động vật và giảm tổn thương gan không đặc hiệu.

Phê duyệt và thị trường

Nimotuzumab đã được phê duyệt tại hơn 30 quốc gia, trong đó:

• Châu Á: Trung Quốc, Ấn Độ, Hàn Quốc
• Mỹ Latinh: Cuba, Venezuela, Brazil
• Châu Phi: Nam Phi, Ai Cập

Doanh thu hàng năm ước tính 50–70 triệu USD, với thị phần chủ yếu tại các thị trường đang phát triển. Tiến trình đăng ký phê duyệt tại Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu đang trong giai đoạn hoàn chỉnh hồ sơ thử nghiệm giai đoạn III.

Các chương trình hợp tác sản xuất bản địa hóa (technology transfer) tại Ấn Độ và Cuba giúp giảm thiểu giá thành, mở rộng khả năng tiếp cận, đặc biệt với nhóm bệnh nhân thu nhập thấp.

Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Tương lai của Nimotuzumab tập trung vào hai hướng chính: tối ưu hóa liều cá thể hóa dựa trên dấu ấn sinh học EGFR và mở rộng phối hợp với các liệu pháp miễn dịch thế hệ mới. Việc đánh giá sinh thiết lỏng (liquid biopsy) để theo dõi đột biến EGFR và mức độ kháng thuốc cũng đang được triển khai.

Công nghệ gắn kháng thể vào hạt nano hoặc payload độc tố (ADC – antibody–drug conjugate) sẽ giúp nâng cao độ chính xác đưa thuốc tới tế bào ung thư, giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II đang tiến hành với Nimotuzumab-ADC trong ung thư phổi và tụy.

Với hồ sơ an toàn ấn tượng và cơ chế tác động chọn lọc, Nimotuzumab được kỳ vọng trở thành thành phần chủ chốt trong liệu pháp kết hợp đa mô thức, cải thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư trong thập kỷ tới.