Melatonin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa melatonin

Melatonin là một hormone được tiết ra chủ yếu bởi tuyến tùng (pineal gland) trong não người và các động vật có xương sống. Nó đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa chu kỳ sinh học ngày – đêm, còn gọi là nhịp sinh học (circadian rhythm). Sự tiết melatonin tuân theo chu kỳ ánh sáng – bóng tối: tăng cao vào ban đêm và giảm thấp vào ban ngày, nhờ đó giúp cơ thể điều chỉnh thời gian ngủ – thức.

Melatonin thuộc nhóm indoleamine, có tính chất sinh học giống một dẫn xuất serotonin. Ở người trưởng thành khỏe mạnh, mức melatonin bắt đầu tăng khoảng 1–2 giờ trước khi ngủ, đạt đỉnh vào khoảng 2–4 giờ sáng, và giảm dần vào sáng sớm. Sự chênh lệch nồng độ này truyền tín hiệu cho các cơ quan đồng bộ hóa hoạt động theo thời gian sinh học, từ điều chỉnh thân nhiệt đến kiểm soát hormone khác.

Do vai trò then chốt trong điều tiết giấc ngủ, melatonin thường được gọi là “hormone bóng tối”. Tuy nhiên, tác động của nó không chỉ giới hạn trong hệ thần kinh trung ương mà còn có mặt ở hệ miễn dịch, nội tiết và tiêu hóa, cho thấy một phạm vi ảnh hưởng sinh lý rộng lớn hơn nhiều so với nhận thức phổ biến ban đầu.

Cấu trúc hóa học và sinh tổng hợp

Melatonin có công thức phân tử là C₁₃H₁₆N₂O₂, tên đầy đủ là N-acetyl-5-methoxytryptamine. Nó là một dẫn xuất của tryptophan, một axit amin thiết yếu có trong chế độ ăn. Quá trình sinh tổng hợp melatonin diễn ra trong tế bào tuyến tùng, với nhiều bước xúc tác enzyme.

Quy trình sinh tổng hợp melatonin như sau: $\text{Tryptophan} \rightarrow \text{5-HTP} \rightarrow \text{Serotonin} \rightarrow \text{N-acetylserotonin} \rightarrow \text{Melatonin}$

Các enzyme chủ đạo trong quá trình này gồm:

• Tryptophan hydroxylase: Chuyển đổi tryptophan thành 5-hydroxytryptophan (5-HTP).
• Aromatic L-amino acid decarboxylase: Chuyển 5-HTP thành serotonin.
• AANAT (arylalkylamine N-acetyltransferase): Acetyl hóa serotonin thành N-acetylserotonin – bước điều tiết chính.
• HIOMT (hydroxyindole-O-methyltransferase): Methyl hóa để tạo melatonin.

Nồng độ AANAT trong tế bào dao động mạnh theo chu kỳ ngày – đêm, và được kiểm soát bởi tín hiệu thần kinh từ nhân trên chéo thị (SCN). Quá trình này được trình bày chi tiết trong NCBI Bookshelf - Melatonin, một nguồn tham khảo chuyên sâu về dược lý và sinh hóa melatonin.

Cơ chế điều hòa và tiết melatonin

Melatonin chịu sự điều khiển của tín hiệu ánh sáng tiếp nhận bởi võng mạc và dẫn truyền qua đường thần kinh võng mạc – SCN – tuyến tùng. Khi ánh sáng ban ngày chiếu vào mắt, SCN ức chế hoạt động của tuyến tùng, ngăn không cho tiết melatonin. Khi trời tối, SCN ngừng ức chế, dẫn đến tăng tổng hợp melatonin.

Nhân SCN, nằm trong vùng dưới đồi (hypothalamus), là trung tâm điều khiển nhịp sinh học của cơ thể. Từ SCN, tín hiệu được truyền xuống tủy sống, sau đó lên hạch cổ trên (superior cervical ganglion) và cuối cùng tới tuyến tùng. Quá trình truyền tín hiệu này sử dụng chất dẫn truyền noradrenaline để kích hoạt enzyme AANAT.

Cường độ và thời gian ánh sáng tiếp xúc đóng vai trò quyết định đến lượng melatonin tiết ra. Ngoài ánh sáng, các yếu tố ảnh hưởng gồm:

• Tuổi tác: người cao tuổi có nồng độ melatonin đêm giảm.
• Stress và trục HPA: cortisol cao có thể làm rối loạn chu kỳ melatonin.
• Chế độ ăn và lối sống: caffeine, rượu, và thiết bị điện tử ban đêm ức chế tiết melatonin.

Vai trò sinh lý chính của melatonin

Melatonin là công cụ nội sinh giúp đồng bộ hóa đồng hồ sinh học trung tâm và các nhịp sinh học ngoại biên. Tác động chính yếu nhất của nó là điều hòa chu kỳ ngủ – thức. Khi nồng độ melatonin tăng, cơ thể cảm nhận tín hiệu buồn ngủ, thân nhiệt giảm nhẹ, và hoạt động thần kinh giao cảm bị ức chế – tạo điều kiện cho giấc ngủ khởi phát.

Ngoài tác dụng lên giấc ngủ, melatonin còn tham gia nhiều quá trình sinh học khác:

• Chống oxy hóa: Melatonin là chất trung hòa gốc tự do hiệu quả, bảo vệ DNA và màng tế bào khỏi tổn thương.
• Điều hòa miễn dịch: Thúc đẩy sự hoạt hóa lympho T, ức chế viêm và điều chỉnh phản ứng miễn dịch thích nghi.
• Bảo vệ thần kinh: Hỗ trợ chức năng thần kinh trong các bệnh Alzheimer, Parkinson và đột quỵ.

Tác động của melatonin không giới hạn trong hệ thần kinh trung ương. Các mô ngoại vi như tuyến tụy, buồng trứng, ruột non cũng có thụ thể melatonin, cho thấy vai trò toàn thân của hormone này trong kiểm soát đồng hồ sinh học tế bào và chức năng nội tiết – chuyển hóa. Nghiên cứu đăng trên PubMed - Melatonin in Human Physiology trình bày toàn diện các cơ chế này.

Ứng dụng lâm sàng của melatonin

Melatonin được sử dụng phổ biến trong lâm sàng nhằm điều trị và hỗ trợ điều chỉnh rối loạn giấc ngủ có nguồn gốc từ sự lệch pha sinh học. Một số tình trạng cụ thể có thể hưởng lợi từ liệu pháp melatonin bao gồm: jet lag (lệch múi giờ), hội chứng pha ngủ trễ (DSPD), mất ngủ liên quan đến làm ca đêm hoặc người cao tuổi, và rối loạn nhịp ngủ ở bệnh nhân mù.

Liều dùng trong điều trị thường dao động từ 0.5–5 mg mỗi đêm, sử dụng 30–60 phút trước khi đi ngủ. Dạng phóng thích kéo dài (prolonged-release) được khuyến nghị cho bệnh nhân mất ngủ giữa đêm hoặc dậy sớm, trong khi dạng tác dụng nhanh phù hợp hơn với người khó ngủ đầu giấc. Các nghiên cứu chỉ ra rằng melatonin có thể giúp cải thiện chất lượng và thời gian giấc ngủ mà không gây phụ thuộc như các thuốc ngủ khác.

Ngoài điều trị mất ngủ, melatonin còn được nghiên cứu trong các chỉ định mở rộng như:

• Hỗ trợ bệnh nhân ung thư trong quá trình hóa trị, giảm mệt mỏi và tác dụng phụ.
• Trầm cảm theo mùa (SAD), bằng cách ổn định nhịp sinh học và tác động lên serotonin.
• Hội chứng ruột kích thích (IBS), đau đầu dạng migraine, và rối loạn lo âu ở trẻ em tự kỷ.

Tham khảo dữ liệu lâm sàng từ PMC6270923 cho thấy hiệu quả an toàn của melatonin trong nhiều tình trạng không đồng hồ.

Tác dụng phụ và tương tác thuốc

Melatonin là một trong số ít các hormone nội sinh được sử dụng bổ sung mà không gây độc tính ở liều sinh lý. Tuy nhiên, người dùng có thể gặp một số phản ứng phụ nhẹ như buồn ngủ vào ban ngày, đau đầu, chóng mặt hoặc buồn nôn. Tác dụng này thường thoáng qua và tự hồi phục khi ngừng thuốc hoặc điều chỉnh liều.

Tuy nhiên, cần lưu ý đến khả năng tương tác thuốc của melatonin, đặc biệt trong các nhóm đối tượng sử dụng nhiều thuốc đồng thời như người cao tuổi, bệnh nhân mãn tính. Các thuốc có thể tương tác với melatonin bao gồm:

• Thuốc an thần và benzodiazepine: tăng tác dụng gây buồn ngủ.
• Thuốc chống đông máu (như warfarin): tăng nguy cơ chảy máu.
• Thuốc ức chế miễn dịch: melatonin có thể kích thích miễn dịch, làm giảm hiệu quả điều trị.
• Thuốc điều trị trầm cảm và cao huyết áp: có thể thay đổi chuyển hóa melatonin qua gan.

Việc dùng melatonin kéo dài cần có sự giám sát y tế, đặc biệt ở trẻ em, phụ nữ mang thai và người có bệnh lý về nội tiết, gan hoặc thần kinh trung ương. Mặc dù hiện chưa có bằng chứng mạnh về tác hại lâu dài, các tổ chức như FDA và EMA vẫn khuyến cáo sử dụng thận trọng và đúng chỉ định.

Sự khác biệt giữa melatonin nội sinh và bổ sung

Melatonin nội sinh được tiết ra tự nhiên trong cơ thể theo tín hiệu sinh học ánh sáng – bóng tối và chịu điều tiết chặt chẽ bởi hệ thống thần kinh trung ương. Nồng độ melatonin thay đổi theo chu kỳ ngày – đêm, với mức cao nhất vào ban đêm và gần như bằng 0 vào buổi trưa. Hormone nội sinh này hoạt động đồng bộ với các nhịp sinh học khác như cortisol, thân nhiệt và insulin.

Melatonin bổ sung (exogenous melatonin) có sẵn dưới nhiều dạng: viên nén, viên nhai, kẹo ngậm, dạng xịt dưới lưỡi, thậm chí là dạng truyền nhỏ giọt trong nghiên cứu lâm sàng. Dạng phóng thích nhanh giúp khởi phát ngủ nhanh hơn, trong khi dạng phóng thích kéo dài duy trì nồng độ ổn định suốt đêm. Tuy nhiên, dùng quá liều hoặc sai thời điểm có thể làm rối loạn chu kỳ sinh học nội tại, ức chế tuyến tùng và làm giảm sản xuất melatonin tự nhiên.

Bảng dưới đây tóm tắt sự khác biệt giữa melatonin nội sinh và bổ sung:

Đặc điểm	Melatonin nội sinh	Melatonin bổ sung
Nguồn gốc	Sản xuất bởi tuyến tùng	Chế phẩm dược hoặc thực phẩm chức năng
Chu kỳ tiết	Tự nhiên, đồng bộ với ánh sáng	Do con người quyết định thời điểm dùng
Thời gian tác dụng	Tăng tự nhiên buổi tối, giảm sáng	Phụ thuộc dạng bào chế và liều
Nguy cơ ức chế sản xuất	Không	Có thể nếu dùng kéo dài/liều cao

Melatonin và các lĩnh vực nghiên cứu mới

Ngoài giấc ngủ, melatonin còn được quan tâm trong nhiều hướng nghiên cứu tiên tiến nhờ đặc tính chống oxy hóa, điều hòa miễn dịch và tác động di truyền học. Trong lĩnh vực thần kinh học, melatonin được xem là chất bảo vệ thần kinh (neuroprotective), có khả năng làm chậm tiến triển của bệnh Alzheimer và Parkinson bằng cách giảm stress oxy hóa, tích tụ amyloid và cải thiện chức năng ty thể.

Trong y học sinh sản, melatonin ảnh hưởng đến chu kỳ rụng trứng và chất lượng noãn thông qua điều hòa đồng hồ sinh học buồng trứng và giảm tổn thương oxy hóa. Các nghiên cứu sơ bộ còn chỉ ra rằng bổ sung melatonin có thể cải thiện tỉ lệ đậu thai trong hỗ trợ sinh sản (IVF) ở một số nhóm bệnh nhân.

Một số hướng nghiên cứu nổi bật hiện nay:

• Hỗ trợ điều trị hậu COVID-19: giảm viêm toàn thân, điều hòa miễn dịch.
• Tăng cường phục hồi cơ bắp sau luyện tập thể thao.
• Ứng dụng trong ung thư: làm chất bổ trợ giúp giảm độc tính của hóa trị và xạ trị.
• Ảnh hưởng đến biểu hiện gen qua điều hòa đồng hồ sinh học nội bào.

Kết luận

Melatonin là một hormone nội sinh với vai trò điều hòa giấc ngủ và đồng bộ hóa nhịp sinh học, nhưng cũng có nhiều chức năng sinh lý vượt xa lĩnh vực thần kinh. Việc hiểu rõ đặc điểm hóa học, cơ chế tiết, tác dụng và ứng dụng của melatonin mở ra nhiều triển vọng trong điều trị lâm sàng và nghiên cứu dịch bệnh, thần kinh, sinh sản và miễn dịch.

Dù an toàn khi dùng đúng liều và đúng thời điểm, melatonin không phải là giải pháp thay thế giấc ngủ tự nhiên. Việc sử dụng cần cá nhân hóa theo từng đối tượng, đặc biệt khi kết hợp với thuốc khác hoặc ở nhóm nguy cơ cao. Trong tương lai, melatonin có thể trở thành một liệu pháp hỗ trợ đa năng nhờ tính tương thích sinh học và hiệu quả sinh lý toàn diện.