Endocannabinoid là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu

Endocannabinoid là một nhóm các phân tử lipid hoạt tính sinh học được cơ thể sản xuất tự nhiên để duy trì cân bằng nội môi. Chúng có khả năng gắn kết và hoạt hóa thụ thể cannabinoid, đóng vai trò trong điều hòa hoạt động thần kinh, miễn dịch, chuyển hóa và nhiều quá trình sinh lý quan trọng khác. Không giống như cannabinoid từ bên ngoài (phytocannabinoid từ cây Cannabis hoặc các hợp chất tổng hợp), endocannabinoid có nguồn gốc nội sinh, do chính cơ thể tổng hợp “theo nhu cầu”.

Hệ thống endocannabinoid gồm ba thành phần chính: các phân tử endocannabinoid, các thụ thể cannabinoid và các enzym chịu trách nhiệm tổng hợp và phân hủy chúng. Sự phối hợp giữa các thành phần này tạo nên một mạng lưới tín hiệu phức tạp điều hòa nhiều chức năng thiết yếu. Các nghiên cứu trong ba thập kỷ gần đây cho thấy endocannabinoid có mặt ở hầu hết mô trong cơ thể, từ hệ thần kinh trung ương đến hệ miễn dịch và các cơ quan ngoại vi.

Khái niệm endocannabinoid mở ra một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành, kết nối sinh học thần kinh, hóa sinh lipid, miễn dịch học và dược lý học. Vai trò của chúng được minh chứng qua nhiều cơ chế, từ tác động lên cảm giác đau và tâm trạng đến kiểm soát sự thèm ăn và phản ứng viêm. Hiện nay, hệ endocannabinoid được xem như một hệ thống tín hiệu quan trọng tương tự hệ thần kinh, nội tiết và miễn dịch.

Định nghĩa cơ bản

Endocannabinoid được định nghĩa là các chất dẫn truyền thần kinh dạng lipid nội sinh có khả năng gắn kết và hoạt hóa thụ thể cannabinoid CB1 và CB2. Chúng thường được sản xuất từ phospholipid màng tế bào theo cơ chế “on-demand” thay vì được lưu trữ sẵn. Sau khi phát huy tác dụng, endocannabinoid nhanh chóng bị phân hủy bởi các enzym đặc hiệu, đảm bảo tín hiệu không kéo dài quá mức.

Đặc trưng quan trọng của endocannabinoid là chúng có tính chất hướng lipid, tức dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào. Nhờ đó, chúng có thể đóng vai trò như các chất truyền tin ngược (retrograde messengers), di chuyển từ tế bào sau synap trở lại tế bào trước synap để điều chỉnh sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh. Cơ chế này mang tính độc đáo so với phần lớn chất dẫn truyền thần kinh cổ điển.

Một số đặc điểm định nghĩa:

• Nguồn gốc: nội sinh, từ màng phospholipid.
• Bản chất: lipid hướng màng.
• Thụ thể tác động: chủ yếu CB1 và CB2.
• Cơ chế: tổng hợp và phân hủy nhanh chóng, điều hòa tại chỗ.

Chi tiết về định nghĩa và cơ chế của hệ endocannabinoid có thể tham khảo tại NCBI – The Endocannabinoid System.

Các loại endocannabinoid chính

Hai endocannabinoid nổi bật và được nghiên cứu nhiều nhất là Anandamide (AEA) và 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). Cả hai đều có nguồn gốc từ acid arachidonic, một acid béo không bão hòa đa nối đôi phổ biến trong màng tế bào. Chúng khác nhau về cấu trúc, nồng độ và ái lực đối với các thụ thể cannabinoid.

Anandamide (AEA) được phát hiện năm 1992. Tên gọi “ananda” bắt nguồn từ tiếng Phạn, nghĩa là “hạnh phúc”, phản ánh vai trò của phân tử này trong điều hòa tâm trạng và cảm xúc. Anandamide có ái lực cao với thụ thể CB1 ở hệ thần kinh trung ương, ảnh hưởng mạnh đến nhận thức, trí nhớ và cảm giác đau. Tuy nhiên, nồng độ AEA trong cơ thể thường thấp và thời gian tồn tại ngắn do nhanh chóng bị phân hủy bởi enzym FAAH.

2-Arachidonoylglycerol (2-AG) được phát hiện vài năm sau, với nồng độ cao hơn đáng kể so với AEA. 2-AG hoạt động trên cả CB1 và CB2, đóng vai trò trong điều hòa phản ứng miễn dịch và viêm. Khác với AEA, 2-AG có thời gian tồn tại lâu hơn trước khi bị phân hủy bởi enzym MAGL. Vì vậy, 2-AG được coi là endocannabinoid chủ đạo trong nhiều phản ứng sinh lý.

Bảng tóm tắt so sánh:

Tên	Năm phát hiện	Ái lực thụ thể	Nồng độ	Enzym phân hủy
Anandamide (AEA)	1992	Cao với CB1	Thấp	FAAH
2-Arachidonoylglycerol (2-AG)	1995	Cả CB1 và CB2	Cao	MAGL

Ngoài AEA và 2-AG, một số endocannabinoid khác như virodhamine và noladin ether cũng đã được xác định, nhưng vai trò sinh lý của chúng vẫn đang được nghiên cứu.

Thụ thể cannabinoid

Endocannabinoid phát huy tác dụng thông qua thụ thể cannabinoid, thuộc nhóm thụ thể G-protein (GPCR). Hai loại thụ thể chính đã được xác định là CB1 và CB2. CB1 phân bố chủ yếu trong hệ thần kinh trung ương, đặc biệt ở não, nơi chúng điều hòa hoạt động thần kinh, cảm giác đau, tâm trạng và trí nhớ. CB2 tập trung nhiều hơn ở các mô ngoại vi, đặc biệt trong hệ miễn dịch, nơi chúng kiểm soát phản ứng viêm và sự hoạt hóa của tế bào miễn dịch.

Thụ thể CB1 khi hoạt hóa sẽ ức chế adenylyl cyclase, làm giảm nồng độ cAMP, mở kênh K+ và đóng kênh Ca2+, từ đó làm giảm phóng thích chất dẫn truyền thần kinh. Điều này giải thích tác động của CB1 lên các quá trình như giảm đau, an thần và thay đổi nhận thức. Ngược lại, CB2 có tác dụng chủ yếu trong việc giảm viêm và bảo vệ mô trước tổn thương.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy còn tồn tại nhiều loại thụ thể khác có thể tham gia vào tín hiệu endocannabinoid, chẳng hạn như GPR55, GPR119 và TRPV1. Dù chưa được công nhận rộng rãi là thụ thể cannabinoid, chúng mở ra triển vọng mới trong nghiên cứu về hệ endocannabinoid.

Nguồn tham khảo chuyên sâu: ScienceDirect – Cannabinoid Receptors.

Cơ chế sinh tổng hợp và phân hủy

Endocannabinoid không được lưu trữ sẵn trong túi synap như các chất dẫn truyền thần kinh cổ điển mà được tổng hợp ngay khi cần thiết. Cơ chế “theo nhu cầu” này đảm bảo tín hiệu endocannabinoid chỉ xuất hiện khi có sự kích thích sinh lý phù hợp. Anandamide (AEA) được tổng hợp chủ yếu từ màng phospholipid thông qua hoạt động của enzym N-acyltransferase (NAT), tạo tiền chất NAPE (N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine), sau đó được thủy phân bởi enzym NAPE-specific phospholipase D (NAPE-PLD) để giải phóng AEA.

2-AG có cơ chế tổng hợp khác, bắt nguồn từ diacylglycerol (DAG), một sản phẩm trung gian phổ biến của chuyển hóa phospholipid. Enzym diacylglycerol lipase (DAGL) xúc tác phản ứng chuyển đổi DAG thành 2-AG. Nhờ cơ chế này, 2-AG thường hiện diện với nồng độ cao hơn trong não và các mô ngoại vi so với AEA.

Sau khi được giải phóng và gắn kết với thụ thể, endocannabinoid nhanh chóng bị phân hủy để ngăn tín hiệu kéo dài quá mức. AEA bị thủy phân bởi enzym FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), trong khi 2-AG bị thủy phân bởi enzym MAGL (Monoacylglycerol Lipase). Ngoài ra, các enzym khác như ABHD6 và ABHD12 cũng tham gia vào quá trình phân hủy 2-AG. Sự kiểm soát chặt chẽ này đảm bảo hệ endocannabinoid duy trì cân bằng động và không dẫn đến rối loạn sinh lý.

Vai trò sinh lý

Hệ endocannabinoid tham gia vào nhiều chức năng sinh học khác nhau, giữ vai trò quan trọng trong duy trì cân bằng nội môi. Trong hệ thần kinh trung ương, endocannabinoid hoạt động như chất truyền tin ngược, điều chỉnh sự phóng thích của glutamate, GABA và các chất dẫn truyền thần kinh khác. Điều này có tác động đến cảm giác đau, tâm trạng, trí nhớ và khả năng học tập.

Trong hệ miễn dịch, endocannabinoid điều chỉnh sự hoạt hóa và di cư của tế bào miễn dịch, cũng như điều hòa phản ứng viêm. Sự gắn kết vào thụ thể CB2 giúp ức chế sản xuất cytokine tiền viêm, qua đó giảm viêm và bảo vệ mô. Trong hệ tiêu hóa, endocannabinoid điều hòa sự thèm ăn, quá trình tiêu hóa và chuyển hóa năng lượng. Chúng cũng có vai trò trong sinh sản, phát triển thần kinh và bảo vệ tế bào thần kinh trước tổn thương oxy hóa.

Danh sách một số chức năng chính:

• Điều hòa cảm giác đau và phản ứng viêm.
• Kiểm soát sự thèm ăn và cân bằng năng lượng.
• Ảnh hưởng đến trí nhớ, học tập và thích nghi thần kinh.
• Điều chỉnh tâm trạng và hành vi cảm xúc.
• Tham gia vào sinh sản và phát triển thần kinh.

Liên quan đến bệnh lý

Sự rối loạn của hệ endocannabinoid có liên quan đến nhiều bệnh lý thần kinh và chuyển hóa. Trong các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson, nồng độ endocannabinoid thay đổi bất thường, ảnh hưởng đến tín hiệu bảo vệ thần kinh. Ở bệnh nhân động kinh, hệ endocannabinoid bị suy giảm điều hòa, dẫn đến sự tăng hoạt động bất thường của neuron.

Trong rối loạn tâm thần, đặc biệt là lo âu, trầm cảm và PTSD, sự thay đổi tín hiệu endocannabinoid có liên quan đến rối loạn điều hòa cảm xúc và phản ứng stress. Ở bệnh nhân béo phì và hội chứng chuyển hóa, hoạt động quá mức của thụ thể CB1 dẫn đến tăng cảm giác thèm ăn và tích lũy mỡ. Trong khi đó, sự rối loạn thụ thể CB2 liên quan đến các bệnh viêm mạn tính như viêm khớp dạng thấp và viêm ruột.

Danh sách các bệnh lý liên quan:

• Bệnh thần kinh: Alzheimer, Parkinson, động kinh.
• Rối loạn tâm thần: lo âu, trầm cảm, PTSD.
• Bệnh viêm: viêm khớp dạng thấp, viêm ruột.
• Béo phì và hội chứng chuyển hóa.

Ứng dụng y học và dược lý

Do vai trò đa dạng, hệ endocannabinoid trở thành mục tiêu tiềm năng trong phát triển thuốc. Một hướng tiếp cận là sử dụng các chất ức chế enzym phân hủy endocannabinoid, chẳng hạn như thuốc ức chế FAAH, giúp tăng cường tín hiệu AEA, hoặc thuốc ức chế MAGL, làm tăng nồng độ 2-AG. Các thuốc này được nghiên cứu cho khả năng điều trị đau mãn tính, lo âu và viêm.

Ngoài ra, các chất đồng vận và đối kháng thụ thể CB1/CB2 cũng đang được phát triển. Thuốc rimonabant, một chất đối kháng CB1, từng được nghiên cứu điều trị béo phì, nhưng đã bị rút khỏi thị trường do tác dụng phụ liên quan đến tâm thần. Các nghiên cứu hiện tại tập trung vào modulators chọn lọc và an toàn hơn. Các cannabinoid tổng hợp và phytocannabinoid (như cannabidiol – CBD) cũng được khai thác để điều chỉnh gián tiếp hệ endocannabinoid cho mục đích y học.

Xu hướng nghiên cứu

Xu hướng nghiên cứu hiện nay hướng đến việc điều chỉnh hệ endocannabinoid một cách chọn lọc và an toàn hơn. Thay vì tác động trực tiếp lên thụ thể CB1 và CB2, nhiều nghiên cứu tập trung vào enzym phân hủy endocannabinoid để tăng cường tín hiệu nội sinh tự nhiên. Điều này được kỳ vọng giảm thiểu tác dụng phụ so với thuốc tác động trực tiếp lên thụ thể.

Một lĩnh vực mới nổi là nghiên cứu mối liên hệ giữa hệ endocannabinoid và hệ vi sinh đường ruột, gợi ý vai trò của nó trong bệnh viêm ruột, béo phì và rối loạn tâm thần. Ngoài ra, sự tham gia của endocannabinoid vào cơ chế miễn dịch khối u đang được khảo sát, mở ra tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư. Công nghệ hình ảnh phân tử tiên tiến cũng được áp dụng để theo dõi động lực học của endocannabinoid trong não theo thời gian thực.

Các hướng chính:

• Nghiên cứu thuốc ức chế FAAH và MAGL trong điều trị đau và lo âu.
• Khám phá vai trò của endocannabinoid trong ung thư và miễn dịch khối u.
• Liên hệ hệ endocannabinoid với hệ vi sinh đường ruột.
• Ứng dụng kỹ thuật hình ảnh tiên tiến để theo dõi tín hiệu trong não.

Tài liệu tham khảo

1. Lu, H.C., Mackie, K. "An Introduction to the Endocannabinoid System." Biol Psychiatry, 2016. DOI link
2. Di Marzo, V. "New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system." Nat Rev Drug Discov, 2018. DOI link
3. NCBI – The Endocannabinoid System. Nguồn
4. ScienceDirect – Cannabinoid Receptors. Nguồn
5. Pertwee, R.G. Handbook of Cannabis. Oxford University Press, 2014.