Amyloid là gì? Các nghiên cứu khoa học về Amyloid

Đã hơn 10 năm kể từ khi giả thuyết đầu tiên được đề xuất rằng sự thoái hóa thần kinh trong bệnh Alzheimer (AD) có thể được gây ra bởi sự lắng đọng của peptide amyloid β (Aβ) trong các mảng trong mô não. Theo giả thuyết amyloid, sự tích tụ của Aβ trong não là yếu tố chính thúc đẩy cơ chế tiến triển của bệnh AD. Phần còn lại của quá trình bệnh, bao gồm sự hình thành các búi sợi thần kinh chứa protein tau, được cho là kết quả từ sự mất cân bằng giữa sản xuất Aβ và việc loại bỏ Aβ.

Các peptide hoặc protein có thể chuyển đổi từ dạng hòa tan sang các tập hợp fibril có trật tự cao dưới một số điều kiện nhất định. Những chuyển đổi này có thể gây ra các tình trạng bệnh lý từ các rối loạn thoái hóa thần kinh đến các bệnh amyloidoses hệ thống. Trong bài đánh giá này, chúng tôi xác định các bệnh liên quan đến sự hình thành các tập hợp fibril và các peptide cũng như protein cụ thể liên quan trong mỗi trường hợp. Chúng tôi cũng mô tả rằng các sinh vật sống có thể tận dụng khả năng tự nhiên của protein để hình thành các cấu trúc như vậy nhằm tạo ra các chức năng sinh học mới và đa dạng. Chúng tôi xem xét những tiến bộ gần đây trong việc làm rõ cấu trúc của các sợi amyloid và các cơ chế hình thành chúng ở cấp độ phân tử. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về tầm quan trọng tương đối của các tương tác chuỗi chính và chuỗi bên phổ biến trong việc xác định khuynh hướng của protein đối với sự tập hợp và mô tả một số bằng chứng cho thấy các tiền thân fibril oligomer chính là nguồn gốc chính của hành vi bệnh lý.

Báo cáo này mô tả nghiên cứu đầu tiên trên người về một chất đánh dấu hình ảnh amyloid mới, được gọi là Pittsburgh Compound‐B (PIB), ở 16 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Alzheimer nhẹ và 9 đối chứng. So với các đối chứng, bệnh nhân bệnh Alzheimer thường cho thấy sự lưu giữ PIB rõ rệt ở các khu vực vỏ não liên kết, nơi được biết là chứa một lượng lớn các lắng đọng amyloid trong bệnh Alzheimer. Trong nhóm bệnh nhân bệnh Alzheimer, sự lưu giữ PIB tăng cao nhất ở vỏ não trán (1,94 lần, p = 0,0001). Sự tăng lớn cũng được quan sát thấy ở vỏ não đỉnh (1,71 lần, p = 0,0002), vỏ não thái dương (1,52 lần, p = 0,002) và vỏ não chẩm (1,54 lần, p = 0,002) cũng như trong nhân đuôi (1,76 lần, p = 0,0001). Sự lưu giữ PIB tương đương ở bệnh nhân và đối chứng trong các khu vực được biết là tương đối không bị ảnh hưởng bởi sự lắng đọng amyloid (chẳng hạn như chất trắng dưới vỏ, cầu não và tiểu não). Các nghiên cứu ở ba đối chứng khỏe mạnh trẻ (21 tuổi) và sáu đối chứng khỏe mạnh lớn tuổi (69,5 ± 11 tuổi) cho thấy sự lưu giữ PIB thấp ở các khu vực vỏ não và không có sự khác biệt nhóm đáng kể giữa các đối chứng trẻ và lớn tuổi. Ở các khu vực vỏ não, sự lưu giữ PIB tương quan nghịch với chuyển hóa glucose não được xác định bằng 18F‐fluorodeoxyglucose. Mối quan hệ này mạnh mẽ nhất ở vỏ não đỉnh (r = −0,72; p = 0,0001). Kết quả cho thấy rằng hình ảnh PET với chất đánh dấu mới, PIB, có thể cung cấp thông tin định lượng về các lắng đọng amyloid ở các đối tượng còn sống.

Apolipoprotein E được định vị miễn dịch hóa học tại các mảng bám lão hóa, amyloid mạch máu và đám rối neurofibrillary của bệnh Alzheimer. Trong thí nghiệm in vitro, apolipoprotein E trong dịch não tủy liên kết với peptit beta A4 tổng hợp (thành phần chính của mảng bám lão hóa) với độ gắn kết cao. Các axit amin từ 12-28 của peptit beta A4 là cần thiết. Gen của apolipoprotein E nằm trên nhiễm sắc thể 19q13.2, trong khu vực trước đây được liên kết với sự kết hợp bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn. Phân tích các alen apolipoprotein E trong bệnh Alzheimer và nhóm chứng đã chỉ ra rằng có một sự liên kết rất đáng kể với alen loại 4 của apolipoprotein E (APOE-epsilon 4) và bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn. Tần suất alen của APOE-epsilon 4 trong 30 bệnh nhân bị ảnh hưởng ngẫu nhiên, mỗi người đến từ một gia đình bệnh Alzheimer khác nhau, là 0.50 +/- 0.06; tần suất alen của APOE-epsilon 4 trong 91 người kiểm soát không liên quan cùng độ tuổi là 0.16 +/- 0.03 (Z = 2.44, P = 0.014). Vai trò chức năng của isoform apolipoprotein E-E4 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer gia đình khởi phát muộn được gợi ý.

Chuột chuyển gen quá biểu hiện isoform β-amyloid (Aβ) của protein tiền chất của người Alzheimer với 695 acid amin chứa đột biến Lys ⁶⁷⁰ → Asn, Met ⁶⁷¹ → Leu có khả năng học tập và ghi nhớ bình thường trong các nhiệm vụ tham chiếu không gian và thay thế ở tuổi 3 tháng nhưng cho thấy sự suy giảm vào khoảng 9 đến 10 tháng tuổi. Sự gia tăng gấp năm lần nồng độ Aβ(1-40) và gấp 14 lần nồng độ Aβ(1-42/43) đi kèm với sự xuất hiện của những thiếu hụt hành vi này. Nhiều mảng Aβ có nhuộm đỏ Congo được phát hiện trong các cấu trúc vỏ não và limbic của chuột có lượng Aβ cao. Sự xuất hiện tương quan giữa các bất thường hành vi, sinh hóa và bệnh lý gợi nhớ đến bệnh Alzheimer ở những chú chuột chuyển gen này mở ra cơ hội mới để khám phá sinh lý bệnh và sinh học thần kinh của bệnh này.