Aflibercept là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cơ chế tác dụng của Aflibercept

Aflibercept là một protein dung hợp tái tổ hợp hoạt động như một bẫy VEGF (VEGF-trap), có khả năng gắn kết với các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu như VEGF-A, VEGF-B và PlGF (placental growth factor). Bằng cách ngăn chặn các phân tử này gắn vào thụ thể VEGF trên bề mặt tế bào nội mô, Aflibercept ức chế quá trình tạo mạch bệnh lý và rò rỉ mao mạch.

Cấu trúc phân tử của Aflibercept bao gồm hai domain ngoại bào từ VEGFR-1 và VEGFR-2 hợp nhất với phần Fc của IgG1 người. Thiết kế này cho phép nó có ái lực cao với VEGF và thời gian bán hủy kéo dài trong các mô đích như dịch kính hoặc huyết tương.

Mô hình tương tác giữa Aflibercept và VEGF có thể được mô tả như sau:

$VEGF + Aflibercept \leftrightarrow Complex_{VEGF-Aflibercept}$

Sự hình thành phức hợp này ngăn chặn hoạt hóa các thụ thể VEGFR, từ đó ngừng tín hiệu tăng trưởng mạch máu tân sinh và làm giảm phù mô do rò rỉ dịch từ mạch máu tổn thương.

Chỉ định điều trị

Aflibercept được phê duyệt trong điều trị nhiều bệnh lý liên quan đến tăng sinh mạch bất thường, bao gồm cả bệnh mắt và ung thư. Các chỉ định chính của thuốc có thể được phân loại như sau:

• Trong nhãn khoa (dạng Eylea®):
• Thoái hóa điểm vàng thể ướt do tuổi già (nAMD).
• Phù hoàng điểm do đái tháo đường (DME).
• Phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm hoặc nhánh (CRVO/BRVO).
• Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh (NPDR).
• Trong ung thư học (dạng Zaltrap®):
• Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) sau thất bại với oxaliplatin, phối hợp FOLFIRI.

Dạng nhãn khoa của Aflibercept được tiêm trực tiếp vào dịch kính, còn dạng dùng trong điều trị ung thư được truyền tĩnh mạch. Tùy theo chỉ định, đường dùng và phác đồ điều trị sẽ khác nhau về liều, thời gian giữa các lần dùng và theo dõi tác dụng phụ.

Dược động học và cách dùng

Aflibercept có đặc điểm dược động học khác nhau tùy vào đường dùng. Khi tiêm nội nhãn (dạng Eylea®), thuốc có thời gian bán hủy trong dịch kính khoảng 7-10 ngày. Nồng độ tối đa đạt được tại mắt và lan dần qua màng mạch. Chu kỳ tiêm thường là mỗi 4 tuần trong giai đoạn đầu, sau đó giãn ra mỗi 8 tuần trong giai đoạn duy trì.

Ở dạng tiêm tĩnh mạch (Zaltrap®), Aflibercept có dược động học tuyến tính. Sau liều 4 mg/kg, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt sau 1 giờ truyền. Thuốc được phân bố theo mô hình hai khoang và thải trừ chủ yếu qua cơ chế phân hủy protein, không liên quan đến gan hoặc thận.

Bảng tóm tắt dược động học theo chỉ định:

Đường dùng	Thời gian bán hủy	Liều dùng điển hình	Chu kỳ
Nội nhãn	7–10 ngày (dịch kính)	2 mg	Q4W → Q8W
Tĩnh mạch	5–6 ngày (huyết tương)	4 mg/kg	Q2W

Q4W: mỗi 4 tuần; Q8W: mỗi 8 tuần; Q2W: mỗi 2 tuần.

Hiệu quả điều trị theo bằng chứng lâm sàng

Trong lĩnh vực nhãn khoa, Aflibercept được đánh giá thông qua các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên như VIEW-1 và VIEW-2 (nAMD), VIVID và VISTA (DME), COPERNICUS và GALILEO (CRVO). VIEW-1/2 cho thấy rằng liệu trình Aflibercept mỗi 8 tuần sau ba liều đầu không thua kém ranibizumab mỗi tháng về cải thiện thị lực trung bình và độ mỏng võng mạc.

Nghiên cứu VIVID/VISTA chứng minh Aflibercept cải thiện ≥15 chữ ETDRS sau 1 năm ở 33–41% bệnh nhân DME, cao hơn đáng kể so với laser. Tác dụng duy trì trong 2–3 năm mà không tăng nguy cơ biến chứng nội nhãn nghiêm trọng.

Trong ung thư học, nghiên cứu VELOUR đánh giá Aflibercept kết hợp FOLFIRI trên bệnh nhân mCRC kháng oxaliplatin. Kết quả cho thấy nhóm dùng Aflibercept sống thêm trung bình 13,5 tháng so với 12,1 tháng ở nhóm dùng giả dược (HR = 0,817; p = 0,0032).

Các tác dụng phụ và cảnh báo

Aflibercept, giống các thuốc ức chế VEGF khác, có thể gây ra các tác dụng phụ đáng chú ý dù hiếm gặp. Trong nhãn khoa, các phản ứng tại chỗ thường gặp nhất bao gồm kích ứng mắt, đau nhẹ sau tiêm, đỏ kết mạc và tăng áp lực nội nhãn thoáng qua. Tuy nhiên, những biến chứng nghiêm trọng hơn như viêm nội nhãn, bong võng mạc hoặc xuất huyết dịch kính có thể xảy ra với tỷ lệ thấp (<1%).

Với dạng tiêm tĩnh mạch (Zaltrap®), các tác dụng phụ thường nghiêm trọng hơn và mang tính hệ thống. Các phản ứng phổ biến gồm:

• Tăng huyết áp (vì ức chế VEGF làm giảm tổng hợp nitric oxide).
• Protein niệu và hội chứng thận hư (do tổn thương màng lọc cầu thận).
• Chảy máu niêm mạc (mũi, miệng, tiêu hóa).
• Giảm bạch cầu hạt, mệt mỏi, loét niêm mạc tiêu hóa.

Thuốc chống chỉ định tuyệt đối ở phụ nữ mang thai do ảnh hưởng lên quá trình hình thành mạch của thai nhi, nguy cơ gây quái thai hoặc sẩy thai (FDA Pregnancy Category D). Cần ngừng thuốc ít nhất 3 tháng trước khi mang thai dự định.

Theo cảnh báo từ FDA và EMA, cần đặc biệt thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử rối loạn đông máu, viêm nhiễm mắt, hoặc vừa mới phẫu thuật.

Tương tác thuốc và chống chỉ định

Dạng nội nhãn của Aflibercept (Eylea®) hiếm khi gây tương tác thuốc do hoạt động khu trú tại mắt và không hấp thu toàn thân đáng kể. Tuy nhiên, nên tránh phối hợp cùng các liệu pháp chống VEGF nội nhãn khác để không tăng nguy cơ viêm hoặc độc tính võng mạc.

Dạng toàn thân (Zaltrap®) có nguy cơ tương tác dược lực học khi dùng chung với các thuốc có thể làm tăng huyết áp (ví dụ NSAID), thuốc chống đông hoặc thuốc làm giảm dòng máu thận. Cần theo dõi huyết áp, xét nghiệm chức năng thận, protein niệu và công thức máu định kỳ trong quá trình điều trị.

Các chống chỉ định bao gồm:

• Quá mẫn với protein tái tổ hợp có nguồn gốc từ tế bào động vật có vú.
• Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.
• Xuất huyết nội tạng chưa kiểm soát.
• Viêm nội nhãn hoặc nhiễm trùng mắt đang tiến triển (với Eylea®).

So sánh với các thuốc chống VEGF khác

Aflibercept là một trong ba liệu pháp chính chống VEGF trong điều trị các bệnh lý võng mạc, bên cạnh ranibizumab và bevacizumab. Bảng dưới đây so sánh các đặc điểm dược lý và lâm sàng nổi bật:

Thuốc	Đối tượng gắn kết	Thời gian bán hủy (dịch kính)	Chu kỳ tiêm	FDA phê duyệt
Aflibercept (Eylea)	VEGF-A, VEGF-B, PlGF	~7 ngày	Mỗi 8 tuần (sau giai đoạn tải liều)	nAMD, DME, CRVO, NPDR
Ranibizumab (Lucentis)	VEGF-A	~3 ngày	Mỗi 4 tuần	nAMD, DME, RVO, ROP
Bevacizumab (Avastin)*	VEGF-A	~10 ngày	Mỗi 4 tuần (dùng ngoài nhãn)	Không (chỉ dùng cho ung thư)

*Bevacizumab không được FDA phê duyệt chính thức cho bệnh lý nhãn khoa nhưng được sử dụng rộng rãi ngoài nhãn (off-label).

Tiềm năng và nghiên cứu tương lai

Aflibercept đang được cải tiến với các phiên bản có thời gian bán hủy dài hơn như Aflibercept 8 mg, cho phép giãn liều tới 12–16 tuần, giảm tần suất tiêm mà vẫn duy trì hiệu quả. Nghiên cứu CANDELA và PULSAR đã cho thấy tiềm năng của các lịch trình tiêm kéo dài này.

Trong ung thư học, Aflibercept đang được đánh giá trong các thử nghiệm pha II–III kết hợp liệu pháp miễn dịch hoặc nhắm trúng đích, hướng đến tối ưu hóa hiệu quả trong ung thư đại trực tràng và ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Ở bệnh lý thần kinh và tim mạch, vai trò của VEGF và PlGF vẫn đang được khám phá, mở ra khả năng mở rộng chỉ định cho Aflibercept trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

1. FDA. Aflibercept (marketed as Eylea) Information. fda.gov
2. EMA. Zaltrap (aflibercept). European Medicines Agency. ema.europa.eu
3. Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537–2548.
4. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to FOLFIRI in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2012;30(28):3499–3506.
5. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative Treatments to Inhibit VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN). Ophthalmology. 2013;120(2):244–250.