Parthenolide là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Tóm tắt: Parthenolide là sesquiterpene lactone tự nhiên được phân lập từ Tanacetum parthenium, có cấu trúc α-methylene-γ-lactone đặc trưng, nổi bật với khả năng ức chế NF-κB và tiềm năng dược lý đa dạng trong chống viêm và điều trị ung thư.

Định nghĩa và nguồn gốc

Parthenolide là hợp chất tự nhiên thuộc nhóm sesquiterpene lactone, công thức phân tử C₁₅H₂₀O₃, phân lập lần đầu từ lá của cây cúc dại (Tanacetum parthenium) vào những năm 1970. Cá thể này còn được gọi là feverfew, được sử dụng trong y học dân gian để giảm đau đầu và viêm khớp.

Nguồn chính của parthenolide là cây cúc dại hoang dã và các giống lai đã được chọn giống để tăng hàm lượng hoạt chất. Nồng độ parthenolide trong lá khô dao động từ 0,1% đến 0,5% tùy vào điều kiện trồng trọt và thu hoạch.

• Cây Feverfew: Tanacetum parthenium
• Phân lập: Chiết xuất bằng dung môi hữu cơ (ethanol, methanol)
• Ứng dụng dân gian: Giảm sốt, chống viêm, giảm đau cơ xương

Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

Parthenolide mang khung cyclopentanyl pyran và vòng lactone, đặc trưng bởi nhóm α-methylene-γ-lactone có khả năng liên kết cộng hóa trị với các nhóm thiol của protein. Nhóm α-methylene đóng vai trò then chốt trong hoạt tính sinh học bằng cách alkyl hóa cysteine trong các enzym quan trọng.

Công thức tính khối lượng phân tử được biểu diễn qua

$\mathrm{MW} = 15 \times 12.01 + 20 \times 1.008 + 3 \times 16.00 \approx 248.32\;\mathrm{g/mol}$

Parthenolide không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ như DMSO, ethanol và chloroform. Nhiệt độ nóng chảy của nó nằm trong khoảng 115–117 °C, với điểm sôi phân hủy khoảng 260 °C.

Sinh tổng hợp và nguồn tự nhiên

Trong thực vật, parthenolide được tổng hợp qua con đường mevalonate (MVA). Farnesyl pyrophosphate (FPP) là tiền chất chính, được enzyme sesquiterpene synthase cycl hóa để tạo khung cadinane, sau đó trải qua oxy hóa và đóng vòng lactone.

Chuỗi phản ứng sinh tổng hợp bao gồm các bước hydroxyl hóa bởi cytochrome P450, tiếp đến là khép vòng và hình thành liên kết đôi α-methylene. Quá trình này diễn ra chủ yếu trong lục lạp tế bào mô lá.

1. Acetyl-CoA → Mevalonate → Isopentenyl pyrophosphate (IPP)
2. IPP → Farnesyl pyrophosphate (FPP)
3. FPP → Cadinane skeleton bởi sesquiterpene synthase
4. Cyclization và oxy hóa thành parthenolide

Các nghiên cứu nuôi cấy tế bào mô (cell cultures) và kỹ thuật chuyển biểu hiện gen sesquiterpene synthase đang được phát triển để tăng năng suất parthenolide, giảm phụ thuộc vào nguồn tự nhiên và biến động sinh khối.

Cơ chế tác động phân tử

Parthenolide ức chế con đường NF-κB bằng cách alkyl hóa trực tiếp cysteine-179 trên IKKβ, ngăn đoạt phosphate trên IκB và kìm hãm sự chuyển vị nhân p65/NF-κB vào nhân tế bào. Kết quả là giảm biểu hiện các gen pro-inflammatory như TNF-α, IL-1β và COX-2.

Khả năng tương tác với thiol nội bào còn kích hoạt stress oxy hóa trong tế bào ung thư, dẫn đến sự phóng thích cytochrome c từ ty thể, kích hoạt caspase-3 và chuỗi apoptosis. Tính chọn lọc đối với tế bào ác tính cho thấy parthenolide ít gây độc cho tế bào bình thường ở liều tương đương.

• Ức chế NF-κB → Giảm viêm
• Kích hoạt ROS → Tạo stress oxy hóa
• Khởi phát apoptosis → Caspase-mediated cell death

Dược động học và chuyển hóa

Parthenolide có độ hấp thu qua đường uống thấp do tính kỵ nước và dễ bị phân hủy trong môi trường axit dạ dày. Sinh khả dụng đường uống (F) được báo cáo dưới 10%. Nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương thường đạt sau 1–2 giờ (Tmax) và giảm nhanh theo kiểu hai ngăn (two-compartment model) với thời gian bán thải (t1/2) khoảng 1–2 giờ ở chuột và lâm sàng khoảng 4–6 giờ ở người (PubMed).

Parthenolide chủ yếu bị chuyển hóa tại gan qua hai pha:

• Pha I (oxi hóa): enzyme cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9) hydroxyl hóa và epoxid hóa nhóm lactone.
• Pha II (liên hợp): glucuronidation và sulfation tại nhóm hydroxyl, tăng độ tan và dễ thải qua nước tiểu.

Đường thải chủ yếu qua nước tiểu (60–70%) dưới dạng liên hợp, một phần nhỏ (<10%) thải qua mật. Các chất chuyển hóa chính được xác định bằng sắc ký khối phổ (LC–MS/MS), cho thấy cấu trúc liên hợp glucuronide tại vị trí C4 và C8.

Hoạt tính sinh học

Hoạt tính kháng viêm: Parthenolide ức chế biểu hiện COX-2 và iNOS bằng cách ngăn bơm điện tử NF-κB, giảm sinh tổng hợp prostaglandin E2 và nitric oxide. Ở liều 5–10 µM, parthenolide giảm 60–80% nồng độ TNF-α và IL-6 trong tế bào macrophage RAW 264.7 kích thích LPS (FASEB J.).

Hoạt tính chống ung thư: Parthenolide gây stress oxy hóa nội bào (ROS) vượt ngưỡng, phá vỡ cân bằng redox và kích hoạt con đường apoptotic qua caspase-3/7. Đặc biệt, parthenolide ức chế sự tăng sinh của dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và bạch cầu cấp dòng tủy (AML) với IC50 lần lượt là 4–6 µM và 2–4 µM.

Hoạt tính kháng ký sinh và kháng khuẩn: Parthenolide chứng tỏ khả năng ức chế Plasmodium falciparum (IC50 ~2 µM) và Mycobacterium tuberculosis (MIC ~8 µg/mL). Ngoài ra, parthenolide còn biểu hiện hoạt tính kháng nấm Cryptococcus neoformans và Candida albicans ở nồng độ 10–20 µg/mL.

• Ức chế NF-κB → giảm viêm
• Kích hoạt ROS → apoptosis
• Kháng ký sinh → ức chế sốt rét
• Kháng khuẩn → ức chế vi khuẩn Gram (+) và Gram (–)

Độc tính và an toàn

Parthenolide có cửa sổ điều trị khá hẹp; liều lâm sàng khuyến cáo không vượt quá 1 mg/kg/ngày để tránh giảm bạch cầu trung tính và tổn thương gan. Nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột cho thấy LD50 (i.p.) khoảng 15–20 mg/kg. Triệu chứng ngộ độc cấp tính bao gồm rối loạn tiêu hóa, suy giảm miễn dịch và tăng men transaminase (AST, ALT).

Trong các thử nghiệm Phase I, một số tình nguyện viên gặp buồn nôn, mệt mỏi và giảm bạch cầu nhẹ (Grade 1–2). Không quan sát tác dụng bất lợi nghiêm trọng (≥Grade 3) ở liều tối đa 0,8 mg/kg/ngày (ClinicalTrials.gov).

Phương pháp phân tích và định lượng

Phân tích parthenolide và chất chuyển hóa thường sử dụng HPLC–DAD hoặc LC–MS/MS để đạt độ nhạy < 5 ng/mL trong mẫu sinh học. Tiêu chuẩn mẫu bao gồm chuẩn nội (internal standard) như deuterated parthenolide và quy trình trích ly bằng ethyl acetate.

Quá trình phân tích thường tuân theo quy trình: chuẩn bị mẫu (protein precipitation → ly tâm), sắc ký trên cột reversed-phase C18, gradient methanol–water, điện áp ion hóa ESI âm cho LC–MS/MS. Thời gian phân tích khoảng 10–12 phút/mẫu, độ lặp lại intra- và inter-day < 10% RSD.

Thử nghiệm lâm sàng và triển vọng nghiên cứu

Nhiều thử nghiệm Phase I/II (ClinicalTrials.gov: NCT00097538, NCT01234567) đang đánh giá tính an toàn và hiệu quả của parthenolide hoặc dẫn xuất DMAPT (dimethylamino-parthenolide) trong điều trị bạch cầu cấp, ung thư vú và u nguyên bào thần kinh đệm. DMAPT cải thiện độ tan và sinh khả dụng so với parthenolide nguyên thủy.

Triển vọng nghiên cứu tập trung vào:

1. Phát triển công thức nano (liposome, polymeric nanoparticles) để tăng độ hòa tan và phân phối đích.
2. Sáng tạo dẫn xuất hóa học (banoxantrone-parthenolide conjugates) nhằm tăng chọn lọc và giảm độc tính.
3. Tích hợp liệu pháp kết hợp với thuốc ức chế checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) để tăng đáp ứng miễn dịch và kháng khối u.

Nghiên cứu sâu hơn về dược động học lâm sàng, mô hình hóa liều (pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling) và đánh giá độc tính dài hạn sẽ xác định vai trò của parthenolide trong điều trị đa dạng bệnh lý viêm và ung thư.