eLife

Những kết quả từ các nghiên cứu liên kết toàn bộ genome (GWAS) có thể được sử dụng để suy diễn các mối quan hệ nguyên nhân giữa các kiểu hình, bằng cách sử dụng một chiến lược được gọi là ngẫu nhiên Mendel hai mẫu (2SMR) và vượt qua nhu cầu dữ liệu cấp cá nhân. Tuy nhiên, các phương pháp 2SMR đang phát triển nhanh chóng và kết quả GWAS thường không được quản lý đầy đủ, làm giảm hiệu quả triển khai của phương pháp này. Do đó, chúng tôi đã phát triển MR-Base (http://www.mrbase.org): một nền tảng tích hợp cơ sở dữ liệu được biên soạn từ các kết quả GWAS hoàn chỉnh (không có hạn chế theo ý nghĩa thống kê) với một giao diện lập trình ứng dụng, ứng dụng web và các gói R tự động hóa 2SMR. Phần mềm bao gồm một số phân tích nhạy cảm để đánh giá tác động của sự đa hợp kém chiều ngang và các vi phạm giả định khác. Cơ sở dữ liệu hiện tại bao gồm 11 tỷ liên kết đa hình nucleotide đơn-đặc tính từ 1673 GWAS và được cập nhật thường xuyên. Việc tích hợp dữ liệu với phần mềm đảm bảo áp dụng nghiêm ngặt hơn các phân tích dựa trên giả thuyết và cho phép đánh giá hiệu quả hàng triệu mối quan hệ nguyên nhân tiềm năng trong các nghiên cứu liên kết biểu hiện rộng rãi.

Viêm khớp dạng thấp (RA) là một bệnh tự miễn hệ thống phổ biến, do sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường gây ra. Các mô hình động vật gợi ý rằng vi khuẩn ruột có vai trò trong việc hỗ trợ phản ứng miễn dịch hệ thống cần thiết cho sự viêm khớp. Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện giải trình tự 16S trên 114 mẫu phân từ bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các đối chứng, và giải trình tự shotgun trên một tập hợp con gồm 44 mẫu như vậy. Chúng tôi xác định sự hiện diện của Prevotella copri có mối tương quan mạnh với bệnh ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp mới khởi phát chưa được điều trị (NORA). Sự gia tăng trong sự phong phú của Prevotella tương quan với sự giảm bớt của Bacteroides và mất đi các vi sinh vật được cho là có lợi ở những đối tượng NORA. Chúng tôi cũng phát hiện ra các gen duy nhất của Prevotella có mối liên hệ với bệnh. Hơn nữa, việc thuộc địa hóa ở chuột cho thấy khả năng của P. copri chiếm ưu thế trong hệ vi sinh vật đường ruột và dẫn đến tăng độ nhạy cảm với viêm đại tràng do hóa chất được kích thích. Công trình này xác định một vai trò tiềm năng của P. copri trong sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp.

Kháng thể trung hoà được tạo ra bởi nhiễm trùng trước đó hoặc tiêm chủng có khả năng đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ tương lai cho cá nhân và quần thể chống lại SARS-CoV-2. Hơn nữa, các kháng thể được tiêm chủng một cách thụ động nằm trong số những tác nhân điều trị và dự phòng chống SARS-CoV-2 khả thi nhất. Tuy nhiên, mức độ mà SARS-CoV-2 sẽ thích nghi để né tránh các kháng thể trung hoà vẫn chưa rõ ràng. Sử dụng virus báo cáo VSV/SARS-CoV-2 tái tổ hợp, chúng tôi cho thấy rằng các biến thể protein S của SARS-CoV-2 chức năng có đột biến trong miền liên kết thụ thể (RBD) và miền đầu N mà mang lại khả năng kháng lại các kháng thể đơn dòng hoặc huyết tương hồi phục có thể dễ dàng được chọn lọc. Đáng chú ý, các biến thể S của SARS-CoV-2 kháng lại các kháng thể trung hoà thường được tạo ra hiện đang xuất hiện với tần suất thấp trong các quần thể SARS-CoV-2 lưu hành. Cuối cùng, sự xuất hiện của các biến thể SARS-CoV-2 kháng kháng thể mà có thể hạn chế tính hữu ích điều trị của các kháng thể đơn dòng có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng các tổ hợp kháng thể nhằm vào các epitope trung hoà khác nhau.

Các phân tích không phụ thuộc vào văn hóa của các cộng đồng vi sinh vật đã tiến triển một cách mạnh mẽ trong thập kỷ qua, đặc biệt nhờ vào những tiến bộ trong các phương pháp định danh sinh học thông qua metagenomics shotgun. Cơ hội cải thiện tiếp tục gia tăng, với việc tiếp cận tốt hơn tới nhiều loại omics, bộ gen tham chiếu vi sinh vật, và đa dạng mức độ chủng. Để tận dụng những điều này, chúng tôi giới thiệu bioBakery 3, một bộ các phương pháp tích hợp và cải tiến cho việc phân loại thuế, phân tích cấp độ chủng, chức năng và phân loại hệ sinh thái của metagenomes được phát triển mới nhằm xây dựng dựa trên bộ dữ liệu lớn nhất hiện có. So với các lựa chọn hiện tại, MetaPhlAn 3 nâng cao độ chính xác của việc phân loại thuế, và HUMAnN 3 cải thiện khả năng phân tích chức năng và hoạt động. Những phương pháp này đã phát hiện ra các liên kết mới giữa bệnh tật và vi sinh vật trong các ứng dụng cho CRC (1262 metagenomes) và IBD (1635 metagenomes và 817 metatranscriptomes). Phân tích cấp độ chủng của 4077 metagenomes bổ sung với StrainPhlAn 3 và PanPhlAn 3 đã khám phá cấu trúc phân loại và chức năng của vi sinh vật đường ruột phổ biến Ruminococcus bromii, trước đây chỉ được mô tả bởi 15 bộ gen phân lập. Với việc triển khai mã nguồn mở và các quy trình làm việc có thể tái tạo trên nền tảng đám mây, nền tảng bioBakery 3 có thể giúp các nhà nghiên cứu cải thiện độ phân giải, quy mô và độ chính xác của việc phân tích nhiều loại omics cho các nghiên cứu về cộng đồng vi sinh vật.

Mùa đại dịch COVID-19 là một lời nhắc nhở khắc nghiệt về thực tế rằng, dù là trong một cơ thể người đơn lẻ hay một đợt lây nhiễm trên khắp các lục địa, động lực học của virus thường là một câu chuyện về những con số. Trong bài viết này, chúng tôi cung cấp một nguồn đồ họa tập trung, được biên soạn cho các con số chính (chủ yếu dựa trên tài liệu đã được bình duyệt) về virus SARS-CoV-2, nguyên nhân dẫn đến đại dịch. Cuộc thảo luận được phân khung quanh hai chủ đề chính: i) sinh học của chính virus; ii) các đặc điểm của sự nhiễm trùng ở một cơ thể người đơn lẻ.

Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs) là thành phần tế bào chính trong môi trường vi mô của khối u ở hầu hết các loại ung thư đặc. Sự thay đổi chuyển hóa tế bào là một dấu hiệu đặc trưng của ung thư, và phần lớn tài liệu đã công bố tập trung vào các quá trình tự chủ của tế bào u cho những thích nghi này. Chúng tôi chứng minh rằng các exosome được tiết ra từ CAFs có nguồn gốc từ bệnh nhân có thể tái lập trình mạnh mẽ bộ máy chuyển hóa sau khi bị hấp thụ bởi các tế bào ung thư. Chúng tôi phát hiện ra rằng exosomes do CAFs tạo ra (CDEs) ức chế phosphorylation oxi hóa của ty thể, qua đó làm tăng quá trình glycolysis và carboxyl hóa giảm phụ thuộc vào glutamine trong các tế bào ung thư. Thông qua các thí nghiệm đánh dấu đồng vị 13C, chúng tôi làm rõ rằng các exosomes cung cấp amino acid cho các tế bào ung thư thiếu dinh dưỡng theo một cơ chế tương tự như sự kỵ khí lớn, mặc dù không phụ thuộc vào tín hiệu oncogenic-Kras như đã được mô tả trước đó. Sử dụng phân tích chuyển hóa trong exosome, chúng tôi cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng CDEs chứa các chuyển hóa nguyên vẹn, bao gồm amino acid, lipid và các chất trung gian trong chu trình TCA, mà các tế bào ung thư sử dụng tích cực cho chuyển hóa carbon trung tâm và thúc đẩy sự phát triển của khối u trong điều kiện thiếu dinh dưỡng hoặc căng thẳng dinh dưỡng.

Các ngưng tụ căng thẳng là các cấu trúc RNA-protein (RNP) không có màng bao bọc hình thành khi sự khởi đầu dịch mã bị giới hạn và chứa một cấu trúc hai pha với các cấu trúc lõi ổn định được bao quanh bởi một lớp ít tập trung hơn. Thứ tự của quá trình lắp ráp và giải phóng của hai cấu trúc này vẫn chưa được biết rõ. Phân tích theo thời gian của quá trình lắp ráp ngưng tụ cho thấy rằng việc hình thành lõi là một sự kiện sớm trong lắp ráp ngưng tụ. Quá trình giải phóng ngưng tụ căng thẳng cũng là một quá trình theo từng bước với sự phân tán lớp bao xung quanh, tiếp theo là sự làm sạch lõi. Các can thiệp làm thay đổi sự tách pha lỏng-lỏng (LLPS) do các vùng protein không có cấu trúc cố định (IDR) của các protein liên kết RNA trong ống nghiệm có tác động ngược lại đến việc lắp ráp ngưng tụ căng thẳng trong sống. Xem xét tổng thể, những quan sát này cho rằng các ngưng tụ căng thẳng được lắp ráp thông qua một quá trình đa bước, bắt đầu bằng việc lắp ráp ổn định của các mRNP không được dịch mã vào các cấu trúc lõi, điều này có thể cung cấp nồng độ địa phương cao đủ để cho phép một LLPS địa phương được điều khiển bởi các IDR trên các protein liên kết RNA.

Homo naledi là một loài hominin đã tuyệt chủng chưa từng được biết đến trước đây, được phát hiện trong Phòng Dinaledi của hệ thống hang Rising Star, nơi được mệnh danh là Nôi của nhân loại, tại Nam Phi. Loài này được đặc trưng bởi khối lượng cơ thể và tầm vóc tương tự như các quần thể người có thân hình nhỏ bé, nhưng có thể tích sọ nhỏ giống như các loài australopith. Hình thái sọ của H. naledi là độc nhất, nhưng tương tự nhất với các loài Homo đầu tiên như Homo erectus, Homo habilis hoặc Homo rudolfensis. Mặc dù mang nhiều đặc điểm nguyên thủy, hàm răng của chúng thường nhỏ và có hình thái khớp cắn đơn giản. H. naledi có thích nghi thao tác của bàn tay và cổ tay giống người. Nó cũng thể hiện bàn chân và chi dưới giống với con người. Những khía cạnh giống người này được đối chiếu với phần thân dưới có hình thái nguyên thủy hơn hoặc giống như australopith ở thân, vai, xương chậu và xương đùi gần đó. Đại diện cho ít nhất 15 cá thể với hầu hết các bộ phận xương được lặp lại nhiều lần, đây là bộ sưu tập lớn nhất của một loài hominin đơn lẻ được phát hiện ở châu Phi cho đến nay.

Bạch cầu trung tính giải phóng các bẫy ngoại bào (NETs) mà bắt giữ các tác nhân gây bệnh và có chức năng gây bệnh trong nhiều bệnh lý khác nhau. Chúng tôi đã nghiên cứu các con đường NETosis được kích thích bởi năm tác nhân; PMA, ionophore canxi A23187, nigericin, Candida albicans và Group B Streptococcus. Chúng tôi đã nghiên cứu sự sản xuất NET trong các bạch cầu trung tính từ những người hiến tặng khỏe mạnh với các chất ức chế các phân tử thiết yếu cho NETs do PMA kích thích, bao gồm protein kinase C, canxi, các gốc tự do oxy, các enzyme myeloperoxidase (MPO) và elastase bạch cầu trung tính. Thêm vào đó, các bạch cầu trung tính từ bệnh nhân mắc bệnh hạt mãn tính, có sự đột biến trong phức hợp NADPH oxidase hoặc một bệnh nhân thiếu MPO cũng đã được xem xét. Chúng tôi cho thấy rằng PMA, C. albicans và GBS sử dụng một con đường liên quan để kích thích NET, trong khi các ionophore yêu cầu một con đường thay thế nhưng các NET được sản xuất bởi tất cả các tác nhân kích thích đều có hoạt tính proteolitic, tiêu diệt vi khuẩn và chủ yếu được cấu tạo từ DNA nhiễm sắc thể. Do đó, chúng tôi chứng minh rằng NETosis diễn ra thông qua nhiều cơ chế tín hiệu, gợi ý rằng sự loại bỏ của NETs là quan trọng trong phòng thủ của chủ thể.

Tập thể dục gây ra những phản ứng có lợi cho não bộ, đi kèm với sự gia tăng của BDNF, một yếu tố dinh dưỡng liên quan đến việc cải thiện nhận thức và giảm bớt trầm cảm, lo âu. Tuy nhiên, cơ chế chính xác mà tập thể dục gây ra sự kích thích biểu hiện gen Bdnf trong não vẫn chưa được hiểu rõ. Mặc dù các liều HDAC ức chế dược lý có tác dụng tích cực đến quá trình phiên mã gen Bdnf, nhưng những chất ức chế này lại là các phân tử nhỏ không hiện diện trong cơ thể. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng một phân tử nội sinh được giải phóng sau khi tập thể dục có khả năng kích thích các nhà quảng bá chính của gen Bdnf ở loài chuột nhà (Mus musculus). Chất chuyển hóa β-hydroxybutyrate, tăng lên sau khi tập thể dục kéo dài, kích thích hoạt động của các nhà quảng bá Bdnf, đặc biệt là nhà quảng bá I, mà hoạt động phụ thuộc vào mức độ. Chúng tôi đã phát hiện ra rằng tác động của β-hydroxybutyrate chủ yếu tác động vào HDAC2 và HDAC3, những chất ức chế này tác động vào các nhà quảng bá Bdnf chọn lọc. Hơn nữa, các tác động lên sự biểu hiện Bdnf ở hồi hải mã được quan sát thấy sau khi áp dụng trực tiếp β-hydroxybutyrate vào não thất. Các phép đo điện sinh lý cho thấy rằng β-hydroxybutyrate gây ra sự gia tăng trong việc giải phóng chất truyền cho thần kinh, mà phụ thuộc vào thụ thể TrkB. Những kết quả này tiết lộ một cơ chế nội sinh để giải thích cách mà tập thể dục dẫn đến sự kích thích BDNF.