Stem Cells

MSCs (Tế bào gốc trung mô) là các tế bào mô đệm không thuộc hệ huyết tương có khả năng phân hóa thành và góp phần vào việc tái tạo các mô trung mô như xương, sụn, cơ, dây chằng, gân và mỡ. MSCs rất hiếm trong tủy xương, chiếm khoảng 1 trong mỗi 10.000 tế bào có nhân. Mặc dù không phải là vĩnh cửu, chúng có khả năng mở rộng rất nhiều trong nuôi cấy mà vẫn duy trì khả năng phát triển và khả năng phát sinh nhiều dòng. MSCs được xác định bằng cách biểu hiện nhiều phân tử, bao gồm CD105 (SH2) và CD73 (SH3/4) và không dương tính với các dấu ấn huyết tương CD34, CD45 và CD14. Các đặc tính của MSCs khiến các tế bào này trở thành ứng cử viên lý tưởng cho kỹ thuật mô. Đã có nghiên cứu cho thấy rằng MSCs, khi được cấy ghép toàn thân, có khả năng di chuyển đến các vị trí tổn thương ở động vật, cho thấy rằng MSCs có khả năng di chuyển. Tuy nhiên, các cơ chế liên quan đến sự di chuyển của các tế bào này vẫn chưa được làm rõ. Các thụ thể chemokine và các ligand cũng như các phân tử bám dính đóng vai trò quan trọng trong việc định cư của bạch cầu ở tissu đặc hiệu và cũng đã được liên quan đến việc vận chuyển các tiền thân tế bào huyết tương vào và xuyên qua mô. Một số nghiên cứu đã báo cáo về sự biểu hiện chức năng của các thụ thể chemokine và các phân tử bám dính khác nhau trên các tế bào MSC của con người. Khai thác tiềm năng di chuyển của MSCs bằng cách điều chỉnh các tương tác giữa chemokine và thụ thể chemokine của chúng có thể là một cách mạnh mẽ để tăng khả năng sửa chữa các rối loạn di truyền của các mô trung mô hoặc tạo điều kiện cho việc sửa chữa mô in vivo. Bài đánh giá hiện tại mô tả những gì đã biết về MSCs và khả năng di chuyển của chúng đến các mô cùng với các cơ chế phân tử liên quan như thụ thể chemokine và các phân tử bám dính.

Thông tin về các mâu thuẫn lợi ích tiềm tàng được tìm thấy ở cuối bài viết này.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) ức chế sự phát triển của các tế bào lympho T không liên quan HLA đối với sự kích thích đồng loại, nhưng các cơ chế chịu trách nhiệm cho hoạt động này chưa được hiểu đầy đủ. Chúng tôi cho thấy rằng MSCs ức chế sự tăng sinh của cả tế bào lympho T CD4+ và CD8+, cũng như của các tế bào giết tự nhiên (NK), trong khi chúng không ảnh hưởng đến sự phát triển của các tế bào lympho B. Hiệu ứng ức chế sự phát triển của MSCs không liên quan đến sự thay đổi trong biểu hiện của các dấu hiệu hoạt hóa tế bào, sự kích thích apoptosis của tế bào, hoặc sự mô phỏng/tăng cường hoạt động của tế bào điều hòa T. Hoạt động ức chế của MSCs không phụ thuộc vào tiếp xúc và yêu cầu sự có mặt của interferon (IFN)-γ do các tế bào T và NK hoạt hóa sản xuất. Do đó, ngay cả các tế bào B đã được kích hoạt cũng trở nên nhạy cảm với hoạt động ức chế của MSCs trong bối cảnh có IFN-γ thêm vào từ bên ngoài. Hiệu ứng ức chế của IFN-γ liên quan đến khả năng kích thích sự sản xuất hoạt tính indoleamine 2,3-dioxygenase bởi MSCs, mà ngược lại ức chế sự phát triển của các tế bào T hoặc NK đã được kích hoạt. Các phát hiện này gợi ý rằng hiệu ứng có lợi đối với bệnh ghép chống chủ do đồng truyền với MSCs có thể do việc kích hoạt các tính chất điều hòa miễn dịch của MSCs bởi IFN-γ do tế bào T sản sinh.

Mô mỡ là một nguồn tế bào gốc trưởng thành đa năng phong phú và dễ tiếp cận, thường được các nhà nghiên cứu sử dụng cho các ứng dụng kỹ thuật mô; tuy nhiên, không phải tất cả các phòng thí nghiệm đều sử dụng tế bào ở các giai đoạn tách và nuôi cấy tương đương. Chúng tôi đã so sánh hình thái miễn dịch của các tế bào lấy từ mô mỡ của người trong phân đoạn mạch đệm (SVF) tách ra ngay lập tức so với các tế bào gốc lấy từ mỡ (ASCs) được nuôi cấy nối tiếp. Các tế bào SVF ban đầu chứa các đơn vị tạo thành thuộc bào sợi với tần suất 1:32. Các đơn vị tạo thành tế bào mỡ và nguyên bào xương có mặt trong các tế bào SVF với tần suất tương đương (1:28 và 1:16, tương ứng). Hình thái miễn dịch của các tế bào lấy từ mô mỡ dựa trên phương pháp phân tích dòng chảy đã thay đổi dần theo sự bám dính và số lần nuôi cấy. Các dấu ấn liên quan đến tế bào đệm (CD13, CD29, CD44, CD63, CD73, CD90, CD166) ban đầu ở mức thấp trên các tế bào SVF và tăng đáng kể với các lần nuôi cấy tiếp theo. Dấu ấn tế bào gốc CD34 đạt mức cao nhất trong các tế bào SVF và/hoặc các ASCs ở giai đoạn nuôi cấy đầu và vẫn có mặt, mặc dù ở mức giảm, trong suốt thời gian nuôi cấy. Aldehyde dehydrogenase và protein vận chuyển kháng thuốc đa năng (ABCG2), cả hai đều đã được sử dụng để xác định và đặc trưng hóa các tế bào gốc huyết học, được thể hiện bởi các tế bào SVF và ASCs ở mức có thể phát hiện được. Các dấu ấn liên quan đến tế bào nội mạch (CD31, CD144 hoặc VE-cadherin, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạch 2, yếu tố von Willebrand) được biểu hiện trên các tế bào SVF và không thay đổi đáng kể theo số lần nuôi cấy. Do đó, việc bám dính trên nhựa và sự mở rộng tiếp theo của các tế bào lấy từ mô mỡ của người trong môi trường bổ sung huyết thanh bò thai chọn lọc một quần thể tế bào tương đối đồng nhất, làm giàu cho các tế bào biểu hiện hình thái miễn dịch đệm, so với sự không đồng nhất của SVF thô.

In spite of the advances in the knowledge of adult stem cells (ASCs) during the past few years, their natural activities in vivo are still poorly understood. Mesenchymal stem cells (MSCs), one of the most promising types of ASCs for cell-based therapies, are defined mainly by functional assays using cultured cells. Defining MSCs in vitro adds complexity to their study because the artificial conditions may introduce experimental artifacts. Inserting these results in the context of the organism is difficult because the exact location and functions of MSCs in vivo remain elusive; the identification of the MSC niche is necessary to validate results obtained in vitro and to further the knowledge of the physiological functions of this ASC. Here we show an analysis of the evidence suggesting a perivascular location for MSCs, correlating these cells with pericytes, and present a model in which the perivascular zone is the MSC niche in vivo, where local cues coordinate the transition to progenitor and mature cell phenotypes. This model proposes that MSCs stabilize blood vessels and contribute to tissue and immune system homeostasis under physiological conditions and assume a more active role in the repair of focal tissue injury. The establishment of the perivascular compartment as the MSC niche provides a basis for the rational design of additional in vivo therapeutic approaches. This view connects the MSC to the immune and vascular systems, emphasizing its role as a physiological integrator and its importance in tissue repair/regeneration.

Disclosure of potential conflicts of interest is found at the end of this article.

Các tế bào gốc trung mô (MSCs) thu được từ tủy xương người trưởng thành là những tế bào đa năng đang được nghiên cứu sâu rộng trong y học tái sinh. Ngoài ra, MSCs còn sở hữu các đặc tính điều chỉnh miễn dịch với tiềm năng điều trị để ngăn ngừa bệnh ghép chống chủ (GvHD) trong chuyển giao tế bào huyết học đồng loại. Thực tế, MSCs có thể ức chế chức năng của tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK), điều chỉnh quá trình trưởng thành của tế bào đuôi gai, và ức chế phản ứng của tế bào T đồng loại. Ở đây, chúng tôi báo cáo rằng phân tử kháng nguyên bạch cầu người không cổ điển (HLA) lớp I HLA-G chịu trách nhiệm cho các đặc tính điều chỉnh miễn dịch của MSCs. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy MSCs tiết ra isoform hòa tan HLA-G5 và sự tiết này phụ thuộc vào interleukin-10. Hơn nữa, sự tiếp xúc giữa MSCs và tế bào T đã được kích thích đồng loại là cần thiết để đạt được sự tiết HLA-G5 đầy đủ và do đó, sự điều chỉnh miễn dịch hoàn chỉnh từ MSCs. Các thí nghiệm chặn sử dụng kháng thể chống HLA-G trung hòa cho thấy HLA-G5 đóng góp đầu tiên vào việc ức chế sự phát triển của tế bào T đồng loại và sau đó là sự mở rộng của các tế bào T điều hòa CD4+CD25highFOXP3+. Thêm vào đó, chúng tôi chứng minh rằng ngoài tác động lên hệ miễn dịch thích ứng, MSCs, thông qua HLA-G5, ảnh hưởng đến miễn dịch bẩm sinh bằng cách ức chế cả hai quá trình khử tế bào do tế bào NK và sự tiết interferon-γ. Kết quả của chúng tôi cung cấp bằng chứng rằng HLA-G5 được tiết ra từ MSCs là rất quan trọng cho các chức năng ức chế của MSCs và nên góp phần cải thiện các thử nghiệm lâm sàng điều trị sử dụng MSCs để ngăn ngừa GvHD.

Các tiết lộ về các xung đột lợi ích tiềm ẩn được tìm thấy ở cuối bài báo này.

Các tế bào ngoại vi ở dây rốn người (HUCPVCs) đã được chứng minh có tiềm năng sinh sản cao và khả năng phân hóa thành kiểu hình tạo xương. Do đó, HUCPVCs được xem như một nguồn tế bào gốc trung mô (MSC) ngoài phôi có khả năng cho các liệu pháp dựa trên tế bào. Để đánh giá tiềm năng này, chúng tôi đã so sánh HUCPVCs với các tế bào mô đệm xương tủy (BMSCs) là “tiêu chuẩn vàng” về khả năng sinh sản, phân hóa và hiệu suất chuyển gen. HUCPVCs cho thấy tiềm năng sinh sản cao hơn so với BMSCs và có khả năng phân hóa thành tạo xương, tạo sụn, và tạo mỡ. Điều thú vị là sự phân hóa tạo xương của HUCPVCs xảy ra nhanh hơn so với BMSCs. Thêm vào đó, HUCPVCs biểu hiện mức CD146 cao hơn, một dấu ấn MSC có khả năng, so với BMSCs. HUCPVCs cho thấy hiệu suất chuyển gen tương đương với BMSCs bằng phương pháp nucleofection nhưng dễ dàng hơn trong chuyển gen bằng phương pháp liposome (FuGENE). Phân tích mảng gen cho thấy HUCPVCs cũng biểu hiện các gen thuộc đường truyền tín hiệu Wnt, đã được chứng minh liên quan đến sự điều chỉnh MSC. Những đặc điểm tương tự giữa HUCPVCs và MSCs hỗ trợ tính khả thi của HUCPVCs trong các liệu pháp dựa trên tế bào.

Các thông báo về xung đột lợi ích tiềm tàng được tìm thấy ở cuối bài báo này.