Physiological Reviews

Tại nồng độ cao, các gốc tự do và các species phản ứng không gốc xuất phát từ gốc tự do có thể gây nguy hiểm cho sinh vật sống và làm tổn thương tất cả các thành phần chính của tế bào. Tuy nhiên, tại nồng độ trung bình, nitric oxide (NO), anion siêu ôxy và các species oxy phản ứng liên quan (ROS) đóng vai trò quan trọng như các chất trung gian điều tiết trong các quá trình tín hiệu. Nhiều phản ứng trung gian ROS thực sự bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa và tái thiết lập “cân bằng redox”. Tuy nhiên, các sinh vật bậc cao đã tiến hóa để sử dụng NO và ROS như là các phân tử tín hiệu cho các chức năng sinh lý khác. Các chức năng này bao gồm điều chỉnh trương lực mạch máu, giám sát áp lực oxy trong kiểm soát thông khí và sản xuất erythropoietin, cũng như truyền tín hiệu từ các thụ thể màng trong nhiều quá trình sinh lý. Trong những trường hợp này, NO và ROS thường được sinh ra bởi các enzyme được điều tiết chặt chẽ như NO synthase (NOS) và các dạng isozyme NAD(P)H oxidase, tương ứng. Trong một protein tín hiệu nhất định, sự tấn công oxy hóa có thể gây ra mất chức năng, tăng chức năng, hoặc chuyển đổi sang một chức năng khác. Lượng ROS dư thừa có thể xuất phát từ sự kích thích quá mức của NAD(P)H oxidase hoặc từ các nguồn ít được điều tiết hơn như chuỗi vận chuyển electron ti thể. Trong ti thể, ROS được sinh ra như là sản phẩm phụ không mong muốn của quá trình chuyển hóa năng lượng oxy hóa. Việc sản xuất ROS gia tăng quá mức và/hoặc kéo dài đã được gán cho sự khởi phát của ung thư, bệnh tiểu đường, xơ vữa động mạch, các bệnh thoái hóa thần kinh, viêm khớp dạng thấp, chấn thương thiếu máu/tái tưới máu, ngưng thở khi ngủ tắc nghẽn, và các căn bệnh khác. Ngoài ra, các gốc tự do cũng đã được gán cho cơ chế lão hóa. Quá trình lão hóa có thể xảy ra, ít nhất một phần, do tổn thương oxy hóa do gốc tự do gây ra như đã được đề xuất hơn 40 năm trước bởi Harman (J Gerontol 11: 298–300, 1956). Có bằng chứng ngày càng tăng rằng quá trình lão hóa liên quan đến những thay đổi tiến triển trong các quá trình điều tiết do gốc tự do trung gian, dẫn đến sự thay đổi biểu hiện gen.

Trong một thời gian dài, việc sinh ra siêu oxit bởi một NADPH oxidase được coi là một hiện tượng kỳ lạ chỉ xuất hiện ở các tế bào thực bào chuyên nghiệp. Trong những năm gần đây, sáu đồng yếu tố của tiểu đơn vị cytochrome của NADPH oxidase ở tế bào thực bào đã được phát hiện: NOX1, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 và DUOX2. Cùng với NADPH oxidase ở tế bào thực bào (NOX2/gp91^phox), các đồng yếu tố này giờ đây được gọi chung là gia đình NOX của các NADPH oxidase. Những enzyme này có khả năng truyền điện tử qua màng tế bào và sinh ra siêu oxit cũng như các loại oxy phản ứng (ROS) khác. Cơ chế kích hoạt và phân bố mô của các thành viên khác nhau trong gia đình có sự khác biệt rõ rệt. Chức năng sinh lý của các enzyme NOX bao gồm phòng thủ chống lại tác nhân gây bệnh, xử lý hậu chuyển gải của protein, tín hiệu tế bào, điều hòa biểu hiện gen và sự biệt hóa tế bào. Các enzyme NOX cũng góp phần vào một loạt các quá trình bệnh lý. Suy giảm NOX có thể dẫn đến tình trạng ức chế miễn dịch, thiếu otoconogenesis, hoặc suy giáp. Hoạt động tăng cường NOX cũng đóng góp vào một số lượng lớn các bệnh lý, đặc biệt là các bệnh tim mạch và thoái hóa thần kinh. Bài tổng quan này tóm tắt trạng thái hiện tại của kiến thức về chức năng của các enzyme NOX trong sinh lý học và bệnh học.

Cannon, Barbara, và Jan Nedergaard. Mô Béo Nâu: Chức Năng và Ý Nghĩa Sinh Lý. Physiol Rev 84: 277–359, 2004; 10.1152/physrev.00015.2003.—Chức năng của mô béo nâu là chuyển hóa năng lượng từ thực phẩm thành nhiệt; về mặt sinh lý, cả nhiệt lượng được sản xuất cũng như sự giảm hiệu suất chuyển hóa sau đó có thể có ý nghĩa quan trọng. Cả hoạt động cấp tính của mô, tức là quá trình sản xuất nhiệt, và quá trình thu nhận trong mô (dẫn đến khả năng sinh nhiệt cao hơn) đều dưới sự kiểm soát của norepinephrine được tiết ra từ các dây thần kinh giao cảm. Trong sinh nhiệt điều hòa thân nhiệt, mô béo nâu rất quan trọng cho sinh nhiệt không run cổ điển (hiện tượng này không tồn tại trong trường hợp mô béo nâu không hoạt động), cũng như cho sinh nhiệt được kích thích bởi norepinephrine trong quá trình thích nghi với lạnh. Việc sản xuất nhiệt từ mô béo nâu được kích hoạt bất cứ khi nào cơ thể cần thêm nhiệt, chẳng hạn như sau sinh, khi bước vào trạng thái sốt, và khi tỉnh dậy sau thời gian ngủ đông, và tốc độ sinh nhiệt được kiểm soát chính xác qua một con đường bắt đầu từ vùng dưới đồi. Việc ăn uống cũng dẫn đến việc kích hoạt mô béo nâu; một loạt các chế độ ăn, rõ ràng là đặc trưng bởi lượng protein thấp, dẫn đến việc thu nhận mô phụ thuộc vào leptin; sinh nhiệt điều hòa theo chuyển hóa này cũng dưới sự kiểm soát của vùng dưới đồi. Khi mô hoạt động, một lượng lớn lipid và glucose được đốt cháy trong mô. Sự phát triển của mô béo nâu với protein đặc trưng của nó, protein không kết hợp-1 (UCP1), có thể là yếu tố quyết định cho sự thành công tiến hóa của động vật có vú, vì sinh nhiệt của nó tăng cường sự sống sót ở sơ sinh và cho phép hoạt động tích cực ngay cả trong điều kiện lạnh.

Sự phát hiện rằng tế bào động vật có vú có khả năng tổng hợp nitric oxide (NO) dạng tự do đã tạo ra một động lực phi thường cho nghiên cứu khoa học trong tất cả các lĩnh vực sinh học và y học. Kể từ khi được mô tả lần đầu tiên như một yếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mô, NO đã phát triển thành một thiết bị tín hiệu cơ bản điều chỉnh hầu như mọi chức năng tế bào quan trọng, cũng như là một chất trung gian mạnh mẽ gây tổn thương tế bào trong một loạt các điều kiện khác nhau. Bằng chứng gần đây cho thấy hầu hết độc tính tế bào được quy cho NO thực chất là do peroxynitrite, được sản xuất từ phản ứng kiểm soát khuếch tán giữa NO và một gốc tự do khác, ion superoxide. Peroxynitrite tương tác với lipid, DNA và protein thông qua các phản ứng oxy hóa trực tiếp hoặc thông qua các cơ chế gián tiếp do gốc tự do điều khiển. Những phản ứng này kích thích các phản ứng tế bào dao động từ những điều chỉnh tinh tế trong tín hiệu tế bào đến tổn thương oxy hóa mạnh mẽ, khiến tế bào bị chết theo cách hoại tử hoặc apoptosis. Trong cơ thể, sự hình thành peroxynitrite đại diện cho một cơ chế bệnh lý quan trọng trong các tình trạng như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim mãn tính, tiểu đường, sốc tuần hoàn, các bệnh viêm mãn tính, ung thư và rối loạn thoái hóa thần kinh. Do đó, các chiến lược dược lý mới nhằm loại bỏ peroxynitrite có thể đại diện cho các công cụ điều trị mạnh mẽ trong tương lai. Bằng chứng hỗ trợ cho các vai trò mới này của NO và peroxynitrite được trình bày chi tiết trong bài tổng quan này.

Giữa thập kỷ 1960 và 1980, hầu hết các nhà khoa học về sự sống tập trung chú ý vào việc nghiên cứu axit nucleic và quá trình dịch mã thông tin mã hóa. Sự phân hủy protein là một lĩnh vực bị bỏ qua, được coi là một quá trình không đặc hiệu và không có lối thoát. Dù có biết rằng protein sẽ quay vòng, nhưng quy mô lớn và đặc hiệu cao của quá trình này, trong đó các protein khác nhau có thời gian bán rã dao động từ vài phút đến vài ngày, đã không được đánh giá đúng mức. Sự phát hiện lysosome bởi Christian de Duve không thay đổi quan điểm này một cách đáng kể, vì rõ ràng rằng bào quan này chủ yếu tham gia vào sự phân hủy các protein ngoại bào, và các protease của chúng không thể đặc hiệu cho cơ chất. Việc phát hiện chuỗi phức tạp của con đường ubiquitin đã cách mạng hóa lĩnh vực này. Hiện tại đã rõ rằng sự phân hủy protein trong tế bào là một quá trình cực kỳ phức tạp, được kiểm soát theo thời gian và được điều chỉnh chặt chẽ, đóng vai trò quan trọng trong nhiều con đường cơ bản trong suốt cuộc đời và cái chết của tế bào cũng như trong sức khỏe và bệnh tật. Với vô số cơ chất bị mục tiêu và vô vàn quá trình liên quan, không có gì bất ngờ khi những sai lệch trong con đường này được liên kết với sự phát sinh bệnh của nhiều bệnh lý, trong đó có một số loại ác tính và thoái hóa thần kinh. Sự phân hủy của một protein qua con đường ubiquitin/proteasome bao gồm hai bước liên tiếp: 1) sự kết hợp của nhiều moiety ubiquitin với cơ chất và 2) sự phân hủy protein đã được đánh dấu bởi phức hợp proteasome 26S ở hạ lưu. Dù có nghiên cứu sâu rộng, những điều chưa biết vẫn vượt xa những gì chúng ta hiện đang biết về sự phân hủy protein nội bào, và nhiều câu hỏi chính vẫn chưa được giải đáp. Trong số đó có các cơ chế nhận diện đặc hiệu và được xác định theo thời gian cho sự phân hủy của nhiều cơ chất và các cơ chế dẫn đến những sai lệch trong hệ thống gây ra sự phát sinh bệnh của nhiều bệnh lý.

Não bộ là cơ quan chủ chốt trong phản ứng với căng thẳng bởi vì nó xác định điều gì là đe dọa và do đó, có khả năng gây căng thẳng, cũng như các phản ứng sinh lý và hành vi có thể là thích ứng hoặc tổn hại. Căng thẳng bao gồm sự giao tiếp hai chiều giữa não và các hệ thống tim mạch, miễn dịch, và các hệ thống khác thông qua các cơ chế thần kinh và nội tiết. Ngoài phản ứng "chiến đấu hoặc bỏ chạy" đối với căng thẳng cấp tính, có những sự kiện trong cuộc sống hàng ngày gây ra một loại căng thẳng mãn tính và theo thời gian dẫn đến tổn hại cho cơ thể ("tải trọng allostatic"). Tuy nhiên, các hormone liên quan đến căng thẳng bảo vệ cơ thể trong ngắn hạn và thúc đẩy sự thích ứng ("allostasis"). Não bộ là mục tiêu của căng thẳng, và hồi hải mã là vùng não đầu tiên, bên cạnh vùng dưới đồi, được công nhận là mục tiêu của glucocorticoid. Căng thẳng và các hormone căng thẳng tạo ra cả các hiệu ứng thích ứng và không thích ứng lên vùng não này trong suốt cuộc đời. Những sự kiện trong thời kỳ đầu đời ảnh hưởng đến các mô hình cảm xúc và phản ứng với căng thẳng suốt đời và làm thay đổi tỷ lệ lão hóa của não và cơ thể. Hồi hải mã, hạch hạnh nhân và vỏ não trước trán trải qua sự tái cấu trúc cấu trúc do căng thẳng gây ra, điều này làm thay đổi các phản ứng hành vi và sinh lý. Như một biện pháp bổ trợ cho liệu pháp dược phẩm, các can thiệp xã hội và hành vi như hoạt động thể chất đều đặn và hỗ trợ xã hội làm giảm gánh nặng căng thẳng mãn tính và có lợi cho sức khỏe và sức sống của não và cơ thể.

Phản ứng căng thẳng ở cá xương có nhiều điểm tương đồng với phản ứng của các động vật có xương sống trên cạn. Điều này liên quan đến các thông điệp chính từ trục não - giao cảm - tế bào chromaffin (tương đương với trục não - giao cảm - tủy thượng thận) và trục não - tuyến yên - thận (tương đương với trục não - tuyến yên - thượng thận), cùng với các chức năng của chúng, bao gồm kích thích sự hấp thụ và chuyển giao oxy, huy động các chất nền năng lượng, phân bổ lại năng lượng ra khỏi tăng trưởng và sinh sản, và chủ yếu có ảnh hưởng ức chế đến chức năng miễn dịch. Cũng có bằng chứng ngày càng tăng về sự tương tác mạnh mẽ giữa hệ thần kinh nội tiết và hệ miễn dịch ở cá. Tuy nhiên, có những khác biệt rõ ràng, và những khác biệt này chủ yếu liên quan đến môi trường nước của cá. Ví dụ, các yếu tố gây căng thẳng làm tăng tính thẩm thấu của bề mặt biểu mô, bao gồm cả mang, đối với nước và ion, do đó gây ra sự rối loạn hydromineral hệ thống. Mức catecholamine tuần hoàn cao cũng như thiệt hại cấu trúc đối với mang và có thể là da là những yếu tố chính gây ra. Điều này liên quan đến sự quay vòng tế bào tăng cao ở các cơ quan này. Ở cá, cortisol kết hợp tác dụng của glucocorticoid và mineralocorticoid, với mineralocorticoid là cần thiết cho việc phục hồi cân bằng hydromineral, cùng với các hormone như prolactin (trong nước ngọt) và hormone tăng trưởng (trong nước biển). Các yếu tố gây căng thẳng độc hại là một phần của tài liệu nghiên cứu về căng thẳng ở cá nhiều hơn so với ở động vật có vú. Điều này chủ yếu liên quan đến thực tế rằng cá tiếp xúc với các chất ô nhiễm trong nước thông qua bề mặt hô hấp rộng lớn và nhạy cảm của mang, và trong nước biển, cũng qua uống nước. Tính sinh khả dụng cao của nhiều hóa chất trong nước là một yếu tố bổ sung. Cùng với sự đa dạng của các cơ chế cảm nhận cực kỳ nhạy cảm trong lớp biểu bì, điều này có thể giải thích tại sao rất nhiều chất ô nhiễm gây ra phản ứng căng thẳng tích hợp ở cá ngoài các tác động độc hại của chúng ở mức tế bào và mô. Việc tiếp xúc với các hóa chất cũng có thể trực tiếp ảnh hưởng đến phản ứng căng thẳng bằng cách can thiệp vào các cơ chế kiểm soát thần kinh nội tiết cụ thể. Vì rối loạn hydromineral là vốn có trong căng thẳng ở cá, nên các yếu tố bên ngoài như pH của nước, thành phần khoáng và nồng độ ion canxi có tác động đáng kể đến cường độ của yếu tố gây căng thẳng. Mặc dù các loài được nghiên cứu là một mẫu nhỏ và không đại diện cho gần 20.000 loài cá xương được biết đến, có nhiều dấu hiệu cho thấy phản ứng căng thẳng có tính biến đổi và linh hoạt ở cá, phù hợp với sự đa dạng lớn của các thích ứng cho phép những động vật này sống trong một loạt các môi trường sống dưới nước.

Beckman, Kenneth B., và Bruce N. Ames. Lý Thuyết Tự Do Kinh Điển về Lão Hóa Chín Muồi. Physiol. Rev. 78: 547–581, 1998. — Lý thuyết tự do kinh điển về lão hóa, được hình thành vào năm 1956, đã bước sang tuổi 40 và đang nhanh chóng thu hút sự quan tâm của chính dòng chảy nghiên cứu sinh học. Từ những nguồn gốc của nó trong sinh học bức xạ, trải qua một thập kỷ gần như ngủ yên và hai thập kỷ nghiên cứu hiện tượng ổn định, lý thuyết này đã thu hút ngày càng nhiều nhà khoa học từ một loạt lĩnh vực mở rộng. Trong thập kỷ vừa qua, một số bằng chứng đã khiến một số nhà khoa học tin rằng các chất oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa. (Để đơn giản, chúng tôi sử dụng thuật ngữ chất oxy hóa để chỉ tất cả các "quy trình oxy hóa phản ứng" như O⁻₂⋅, H₂O₂ và ⋅OH, mặc dù thành phần trước đó thường hoạt động như một chất khử và sản xuất các chất oxy hóa một cách gián tiếp.) Tốc độ và phạm vi nghiên cứu trong những năm gần đây đặc biệt ấn tượng và đa dạng. Hạn chế duy nhất của sự sôi nổi trí thức hiện tại nằm ở việc khó khăn trong việc tiêu hóa tài liệu. Do đó, chúng tôi đã xem xét một cách hệ thống trạng thái của lý thuyết tự do kinh điển, bằng cách phân loại tài liệu theo các loại thí nghiệm khác nhau đã được thực hiện. Những thí nghiệm này bao gồm những đo lường hiện tượng về stress oxy hóa liên quan đến tuổi tác, so sánh liên loài, hạn chế chế độ ăn uống, thao tác hoạt động chuyển hóa và áp lực oxy, điều trị bằng các chất chống oxy hóa từ chế độ ăn uống và dược phẩm, quá trình lão hóa trong ống nghiệm, di truyền học cổ điển và dân số, di truyền phân tử, sinh vật chuyển gen, nghiên cứu về các bệnh ở người liên quan đến lão hóa, các nghiên cứu dịch tễ học, và những khám phá đang tiếp tục về vai trò của oxy hoạt động trong sinh học.

Vi sinh vật đường ruột là một tập hợp các vi sinh vật sinh sống trong toàn bộ đường tiêu hóa của động vật có vú. Thành phần của cộng đồng vi sinh vật này là đặc trưng cho từng chủ thể, tiến hóa trong suốt cuộc đời của một cá nhân và dễ bị tác động bởi cả những thay đổi bên ngoài và bên trong. Sự quan tâm gần đây đối với cấu trúc và chức năng của "cơ quan" này đã làm nổi bật vị trí trung tâm của nó trong sức khỏe và bệnh tật. Vi sinh vật đường ruột có vai trò mật thiết trong nhiều khía cạnh của sinh lý bình thường của chủ thể, từ trạng thái dinh dưỡng đến hành vi và phản ứng với stress. Ngoài ra, chúng có thể là nguyên nhân chính hoặc nguyên nhân góp phần vào nhiều bệnh, ảnh hưởng đến cả các hệ thống cơ quan gần và xa. Sự cân bằng tổng thể trong thành phần của cộng đồng vi sinh vật đường ruột, cũng như sự hiện diện hoặc vắng mặt của các loài vi sinh vật chính có khả năng gây ra các phản ứng cụ thể, là rất quan trọng trong việc đảm bảo trạng thái cân bằng hoặc sự thiếu hụt tại niêm mạc ruột và các khu vực khác. Cơ chế mà vi sinh vật thực hiện lợi ích hoặc ảnh hưởng có hại của chúng vẫn chủ yếu chưa được xác định rõ, nhưng bao gồm cả việc giải phóng các phân tử tín hiệu và việc nhận diện các epitop vi khuẩn bởi cả tế bào biểu mô ruột và tế bào miễn dịch niêm mạc. Những tiến bộ trong việc mô hình hóa và phân tích vi sinh vật đường ruột sẽ nâng cao hiểu biết của chúng ta về vai trò của chúng trong sức khỏe và bệnh tật, cho phép tùy chỉnh các liệu pháp và biện pháp phòng ngừa hiện tại và trong tương lai.