Physiological Reviews

Kênh chloride thụ thể glycine (GlyR) là một thành viên thuộc họ thụ thể acetylcholine nicotinic của các kênh ion được gắn liền với ligand. Các thụ thể chức năng của họ này bao gồm năm tiểu đơn vị và là mục tiêu quan trọng cho các loại thuốc tác động lên hệ thần kinh. GlyR nổi tiếng trong việc trung gian truyền tải thần kinh ức chế trong tủy sống và thân não, mặc dù bằng chứng gần đây cho thấy nó cũng có thể đóng vai trò sinh lý khác, bao gồm truyền tải thần kinh kích thích trong các tế bào thần kinh phôi thai. Đến nay, bốn tiểu đơn vị α (α1 đến α4) và một tiểu đơn vị β đã được xác định. Sự biểu hiện khác nhau của các tiểu đơn vị là cơ sở cho sự đa dạng trong dược lý của GlyR. Sự chuyển đổi phát triển từ α2 sang α1β được hoàn tất vào khoảng ngày 20 sau sinh ở chuột cống. Tiểu đơn vị β có trách nhiệm gắn kết GlyRs với bộ xương tế bào dưới synapse thông qua protein chất nền gephyrin. Những năm gần đây đã chứng kiến sự gia tăng đáng kể sự quan tâm đối với các thụ thể này. Do đó, một khối lượng thông tin phong phú đã xuất hiện liên quan đến cấu trúc và chức năng phân tử của GlyR. Hầu hết thông tin đã được thu thập từ các GlyR α1 đồng thể, trong khi vai trò của các tiểu đơn vị khác nhận được sự chú ý tương đối ít. Sự đột biến di truyền ở các gen GlyR của con người gây ra một rối loạn thần kinh hiếm gặp, chứng tăng kích thích (hay còn gọi là bệnh giật mình). Các triệu chứng tương tự cũng xảy ra ở những loài khác. Một danh sách các hợp chất đang phát triển nhanh chóng đã chỉ ra khả năng điều chỉnh mạnh mẽ lên thụ thể này. Vì GlyRs tham gia vào các mạch phản xạ vận động của tủy sống và cung cấp các synapse ức chế lên các tế bào thần kinh cảm giác đau, các tác nhân này có thể cung cấp các hợp chất dẫn đường cho việc phát triển thuốc giãn cơ và thuốc giảm đau ngoại biên.

Các thụ thể đôi dây G (GPCRs) là những điều tiết viên quan trọng cho nhiều chức năng tế bào thông qua việc kích hoạt các sự kiện tín hiệu nội bào. Tín hiệu GPCR hoạt động sẽ bị ngăn chặn bởi các kinase GPCR (GRKs) và các cơ chế trung gian β-arrestin tiếp theo, bao gồm phosphoryl hóa, nội hóa, và việc phân hủy hoặc tái cảm nhận thụ thể. Gia đình GRK gồm bảy thành viên khác nhau ở cấu trúc, vị trí tế bào, chức năng và cơ chế hoạt động (xem mục II). Ở đây, chúng tôi chủ yếu tập trung vào các GRKs trong các vai trò cổ điển và mới trong hệ tim mạch (xem các mục III và IV). Điều quan trọng cho chức năng tim tổng thể là tín hiệu GPCR do hệ adrenaline cung cấp. Việc kích thích quá mức hệ adrenaline đã được chỉ ra có liên quan mật thiết đến nhiều nguyên nhân gây bệnh lý tim mạch bao gồm huyết áp cao và suy tim. Các GRKs hoạt động phía dưới tín hiệu adrenaline gia tăng dường như là những nhân tố chủ chốt trong sự ổn định tim và quá trình tiến triển bệnh, và ở đây chúng tôi review lại dữ liệu hiện có về các GRKs liên quan đến bệnh tim mạch và thảo luận về tiềm năng của chúng trong việc phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh tim mạch bao gồm suy tim.

Các nghiên cứu cổ điển về nicotine của Langley vào đầu thế kỷ 20 đã giới thiệu khái niệm "chất tiếp nhận", từ đó khái niệm "thụ thể" bắt đầu được hình thành. Các nghiên cứu tiếp theo, được hỗ trợ bởi cơ quan điện Torpedo, một nguồn phong phú của các thụ thể nicotinic loại cơ (nAChRs), và sự phát hiện α-bungarotoxin, một loại độc tố rắn mà gắn kết pseudo-bất hồi phục với nAChR cơ, đã dẫn đến việc nAChR cơ trở thành kênh ion nhạy cảm với thụ thể được mô tả tốt nhất cho đến nay. Với sự phát triển của các nghiên cứu chức năng và di truyền vào cuối những năm 1980, sự tồn tại của nAChRs trong não của động vật có vú đã được xác nhận và nhận thức rằng nhiều loại nAChR đóng góp vào tính chất tâm lý của nicotine và các loại thuốc khác cũng như vào bệnh lý thần kinh của nhiều bệnh, bao gồm Alzheimer, Parkinson và tâm thần phân liệt, đã xuất hiện kể từ đó. Bài đánh giá này cung cấp một cái nhìn tổng quan toàn diện về những phát hiện này và những phát hiện gần đây về tác động của sự đa dạng phong phú trong chức năng và biểu hiện của gia đình thụ thể này đối với các tế bào thần kinh và không phải thần kinh trong toàn bộ cơ thể. Mặc dù có nhiều phát triển này, nhưng hiểu biết của chúng ta về những đóng góp của các loại nAChR thần kinh cụ thể vào nhiều khía cạnh của sinh lý học trong toàn bộ cơ thể vẫn còn ở giai đoạn sơ khai.

Phát hiện insulin vào năm 1921 được coi như một Vụ Nổ Lớn, từ đó một vũ trụ rộng lớn và đang mở rộng của nghiên cứu về tác động và kháng insulin đã phát triển. Trong thế kỷ qua, một số phát hiện đã trưởng thành, kết tinh thành nền tảng vững chắc và màu mỡ cho ứng dụng lâm sàng; những phát hiện khác vẫn chưa được điều tra đầy đủ và còn gây tranh cãi về mặt khoa học. Tại đây, chúng tôi cố gắng tổng hợp công việc này để hướng dẫn các cuộc điều tra cơ chế tiếp theo và thông báo cho việc phát triển những liệu pháp mới cho bệnh tiểu đường type 2 (T2D). Việc phát triển hợp lý các liệu pháp này đòi hỏi kiến thức chi tiết về một trong những quá trình bệnh sinh chính có liên quan trong T2D: kháng insulin. Hiểu rõ về kháng insulin, điều này lại cần phải có kiến thức về tác động của insulin bình thường. Trong bài đánh giá này, cả sinh lý học của tác động insulin và bệnh lý học của kháng insulin được mô tả, tập trung vào ba mô hình tế bào mục tiêu chính của insulin: cơ xương, gan và mô mỡ trắng. Chúng tôi đặt ra mục tiêu phát triển một quan điểm sinh lý tích hợp, đặt các yếu tố tín hiệu phức tạp thực hiện phản ứng tự chủ của tế bào với insulin trong bối cảnh các chức năng cụ thể của mô tạo ra phản ứng đồng bộ của cơ thể. Đầu tiên, trong phần II, các yếu tố và tác động của tác động insulin trực tiếp và tự chủ của tế bào trong cơ, gan và mô mỡ trắng sẽ được tổng hợp, bắt đầu từ thụ thể insulin và làm việc hạ lưu. Phần III xem xét vai trò thiết yếu và thường bị đánh giá thấp của giao tiếp tế bào trong tác động insulin của toàn bộ cơ thể, đặc biệt là sự tương tác thiết yếu giữa quá trình phân giải mỡ mô và quá trình gluconeogenesis ở gan. Bệnh lý học của kháng insulin sau đó sẽ được mô tả trong phần IV. Sự chú ý đặc biệt được dành cho các con đường tín hiệu và chức năng nào trở nên kháng insulin trong bối cảnh dinh dưỡng thừa kéo dài, và một giải thích thay thế cho hiện tượng

Protein huỳnh quang xanh lá (GFP) từ medusa Aequorea victoria và các homolog của nó từ nhiều động vật biển khác nhau được sử dụng rộng rãi như các nhãn huỳnh quang mã gen toàn cầu. Nhiều phòng thí nghiệm đã tập trung nỗ lực vào việc xác định và phát triển các protein huỳnh quang với các đặc tính mới và cải tiến, dẫn đến một bộ công cụ mạnh mẽ để hình dung tổ chức cấu trúc và các quá trình động trong các tế bào và sinh vật sống. Sự đa dạng của các protein huỳnh quang hiện có gần như bao quát toàn bộ phổ ánh sáng nhìn thấy, cung cấp nhiều khả năng thay thế cho việc gán nhãn đa màu và nghiên cứu sự tương tác của protein. Các protein huỳnh quang có thể tác động tới ánh sáng kích hoạt cho phép theo dõi các phân tử và tế bào đã được gán nhãn trong không gian và thời gian, và cũng có thể được sử dụng cho hình ảnh siêu phân giải. Các cảm biến được mã hóa gen giúp theo dõi hoạt động của các enzym và nồng độ của các phân tích khác nhau. Các protein huỳnh quang nhanh trưởng, đồng hồ tế bào và bộ đếm进一步 mở rộng các tùy chọn cho các nghiên cứu thời gian thực trong các mô sống. Tại đây, chúng tôi tập trung vào cấu trúc, tiến hóa và chức năng của các protein giống GFP và nhiều ứng dụng của chúng cho hình ảnh in vivo, với sự chú ý đặc biệt đến các kỹ thuật gần đây.

Nguồn gốc phân tử của tỷ lệ trao đổi chất cơ bản và nhiệt sinh trong động vật có vú được xem xét. Nghiên cứu chỉ ra rằng có những khác biệt quan trọng và sự phân biệt giữa các phản ứng tế bào 1) liên kết với tiêu thụ oxy, 2) tách rời quá trình trao đổi chất, 3) thủy phân ATP, 4) điều khiển tỷ lệ trao đổi chất, 5) điều hòa tỷ lệ trao đổi chất, 6) sản sinh nhiệt, và 7) tiêu tán năng lượng tự do. Sự đóng góp định lượng của các phản ứng tế bào khác nhau cho những quá trình này được đánh giá ở động vật có vú. Chúng tôi ước tính rằng khoảng 90% tiêu thụ oxy ở trạng thái cơ bản là mitochondrial, trong đó khoảng 20% bị tách rời bởi sự rò rỉ proton của màng trong mitochondrial và 80% được liên kết với tổng hợp ATP. Các hệ quả từ sự đóng góp đáng kể của sự rò rỉ proton đến tỷ lệ trao đổi chất cơ bản cho tỷ lệ P-to-O trong mô, sản xuất nhiệt, và tiêu tán năng lượng tự do qua phosphory hóa oxy hóa cũng như đóng góp ước tính của các quá trình tiêu thụ ATP cho tỷ lệ tiêu thụ oxy mô được thảo luận. Trong số 80% tiêu thụ oxy được liên kết với tổng hợp ATP, khoảng 25-30% được sử dụng cho tổng hợp protein, 19-28% cho Na(+)-K(+)-ATPase, 4-8% cho Ca2(+)-ATPase, 2-8% cho actinomyosin ATPase, 7-10% cho gluconeogenesis, và 3% cho ureagenesis, với tổng hợp mRNA và chu trình chất nền cũng đóng góp đáng kể. Các phản ứng tế bào chính tách rời quá trình trao đổi chất năng lượng tiêu chuẩn là các kênh và rò rỉ Na+, K+, H+, và Ca2+ của màng tế bào và phân hủy protein. Tỷ lệ trao đổi chất tế bào được điều khiển bởi một số quá trình bao gồm nhu cầu trao đổi chất và cung cấp chất nền. Những khác biệt trong tỷ lệ trao đổi chất cơ bản giữa các động vật có khối lượng cơ thể và phát sinh sinh học khác nhau dường như là do sự thay đổi tỉ lệ trong toàn bộ quá trình trao đổi năng lượng. Nhiệt được sản sinh bởi một số phản ứng và được hấp thu bởi các phản ứng khác nhưng chủ yếu được sản sinh bởi các phản ứng hô hấp mitochondrial, phosphory hóa oxy hóa, và sự rò rỉ proton trên màng trong mitochondrial. Năng lượng tự do được tiêu tán bởi tất cả các phản ứng tế bào, nhưng các đóng góp chính là từ các phản ứng sử dụng ATP và các phản ứng tách rời. Các chức năng và ý nghĩa tiến hóa của tỷ lệ trao đổi chất cơ bản được thảo luận.

Missale, Cristina, S. Russel Nash, Susan W. Robinson, Mohamed Jaber, and Marc G. Caron. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol. Rev. 78: 189–225, 1998. — The diverse physiological actions of dopamine are mediated by at least five distinct G protein-coupled receptor subtypes. Two D₁-like receptor subtypes (D₁and D₅) couple to the G protein G_sand activate adenylyl cyclase. The other receptor subtypes belong to the D₂-like subfamily (D₂, D₃, and D₄) and are prototypic of G protein-coupled receptors that inhibit adenylyl cyclase and activate K⁺channels. The genes for the D₁and D₅receptors are intronless, but pseudogenes of the D₅exist. The D₂and D₃receptors vary in certain tissues and species as a result of alternative splicing, and the human D₄receptor gene exhibits extensive polymorphic variation. In the central nervous system, dopamine receptors are widely expressed because they are involved in the control of locomotion, cognition, emotion, and affect as well as neuroendocrine secretion. In the periphery, dopamine receptors are present more prominently in kidney, vasculature, and pituitary, where they affect mainly sodium homeostasis, vascular tone, and hormone secretion. Numerous genetic linkage analysis studies have failed so far to reveal unequivocal evidence for the involvement of one of these receptors in the etiology of various central nervous system disorders. However, targeted deletion of several of these dopamine receptor genes in mice should provide valuable information about their physiological functions.

On the 400th anniversary of Harvey's Lumleian lectures, this review focuses on “hemodynamic” forces associated with the movement of blood through arteries in humans and the functional and structural adaptations that result from repeated episodic exposure to such stimuli. The late 20th century discovery that endothelial cells modify arterial tone via paracrine transduction provoked studies exploring the direct mechanical effects of blood flow and pressure on vascular function and adaptation in vivo. In this review, we address the impact of distinct hemodynamic signals that occur in response to exercise, the interrelationships between these signals, the nature of the adaptive responses that manifest under different physiological conditions, and the implications for human health. Exercise modifies blood flow, luminal shear stress, arterial pressure, and tangential wall stress, all of which can transduce changes in arterial function, diameter, and wall thickness. There are important clinical implications of the adaptation that occurs as a consequence of repeated hemodynamic stimulation associated with exercise training in humans, including impacts on atherosclerotic risk in conduit arteries, the control of blood pressure in resistance vessels, oxygen delivery and diffusion, and microvascular health. Exercise training studies have demonstrated that direct hemodynamic impacts on the health of the artery wall contribute to the well-established decrease in cardiovascular risk attributed to physical activity.

Mast cells are found resident in tissues throughout the body, particularly in association with structures such as blood vessels and nerves, and in proximity to surfaces that interface the external environment. Mast cells are bone marrow-derived and particularly depend upon stem cell factor for their survival. Mast cells express a variety of phenotypic features within tissues as determined by the local environment. Withdrawal of required growth factors results in mast cell apoptosis. Mast cells appear to be highly engineered cells with multiple critical biological functions. They may be activated by a number of stimuli that are both Fc epsilon RI dependent and Fc epsilon RI independent. Activation through various receptors leads to distinct signaling pathways. After activation, mast cells may immediately extrude granule-associated mediators and generate lipid-derived substances that induce immediate allergic inflammation. Mast cell activation may also be followed by the synthesis of chemokines and cytokines. Cytokine and chemokine secretion, which occurs hours later, may contribute to chronic inflammation. Biological functions of mast cells appear to include a role in innate immunity, involvement in host defense mechanisms against parasitic infestations, immunomodulation of the immune system, and tissue repair and angiogenesis.