Physiological Reviews

Estradiol là loại hormon steroid mạnh mẽ và phổ biến nhất thuộc nhóm estrogen. Thai nhi và trẻ sơ sinh có thể tiếp xúc với estradiol từ người mẹ, từ tuyến sinh dục của chính mình và từ sự tổng hợp tại vùng não của chúng. Các thụ thể estradiol là các yếu tố phiên mã nhân tế bào điều tiết biểu hiện gen và cũng có tác dụng tại màng tế bào, bao gồm kích hoạt các con đường truyền tín hiệu. Bộ não đang phát triển biểu hiện mức độ cao các thụ thể estradiol. Tác động của estradiol lên não bộ đang phát triển thường mang tính chất vĩnh viễn, từ việc thiết lập sự khác biệt giới tính đến các hiệu ứng dưỡng chất và bảo vệ thần kinh lan rộng. Các điểm đích tế bào mà estradiol điều hòa bao gồm: 1) quá trình apoptosis, với estradiol ngăn chặn ở một số vùng nhưng thúc đẩy ở những vùng khác; 2) synaptogenesis, giống như vậy, estradiol thúc đẩy ở một số vùng và ức chế ở các vùng khác; và 3) hình thái học của các neuron và tế bào hình sao. Estradiol cũng ảnh hưởng đến sinh lý tế bào bằng cách điều hòa việc xử lý canxi, biểu hiện gen ngay lập tức và hoạt động của kinaza. Các cơ chế cụ thể của tác động estradiol gây ảnh hưởng vĩnh viễn lên não bộ là đặc thù theo vùng và thường liên quan đến sự tương tác giữa neuron và tế bào glia. Việc giới thiệu các hợp chất gây rối loạn nội tiết vào môi trường, chúng bắt chước hoặc điều chỉnh tác động của estradiol đã gây ra mối lo ngại đáng kể, và não bộ đang phát triển là mục tiêu đặc biệt nhạy cảm. Prostaglandin, glutamate, GABA, granulin và kinaza bám dính tiêu cự nằm trong số các phân tử tín hiệu được estradiol tận dụng để phân biệt não bộ nam và nữ, nhưng vẫn còn nhiều điều cần tìm hiểu. Chỉ khi hiểu rõ toàn bộ các cơ chế và tác động của estradiol lên não bộ đang phát triển chúng ta mới có thể hiểu rõ khi nào những quá trình này đi sai hướng.

Tinh bột kháng (RS) là tinh bột và các sản phẩm tiêu hoá trong ruột non đi vào ruột già. Điều này xảy ra vì nhiều lý do bao gồm cấu trúc hóa học, nấu chín thực phẩm, biến đổi hóa học và quá trình nhai thức ăn. Vi khuẩn đường ruột ở người lên men RS và polyme không phải tinh bột (NSP; thành phần chính của chất xơ thực phẩm) thành các axit béo chuỗi ngắn (SCFA), chủ yếu là axetat, propionat và butyrate. SCFA kích thích lưu lượng máu và sự hấp thụ điện giải và chất lỏng trong ruột kết. Butyrate là nguồn dinh dưỡng ưa thích cho các tế bào ruột kết và dường như thúc đẩy kiểu hình bình thường trong các tế bào này. Quá trình lên men một số loại RS có lợi cho việc sản xuất butyrate. Việc đo lường quá trình lên men của ruột kết ở người là khó khăn, và các phương pháp đo gián tiếp (ví dụ, mẫu phân) hoặc mô hình động vật đã được sử dụng. Trong số này, chuột có vẻ có giá trị hạn chế, và lợn hoặc chó được ưu tiên hơn. RS hiệu quả trong việc cải thiện khối lượng phân kém hơn NSP, nhưng dữ liệu dịch tễ học cho thấy nó bảo vệ tốt hơn chống lại ung thư đại tràng, có thể qua butyrate. RS là một loại prebiotic, nhưng hiểu biết về các tương tác khác của nó với vi sinh vật còn hạn chế. Sự đóng góp của RS vào quá trình lên men và sinh lý ruột kết dường như lớn hơn so với NSP. Tuy nhiên, việc thiếu một quy trình phân tích chung được chấp nhận để đáp ứng các ảnh hưởng chính đến RS vẫn chưa được xác lập.

Werner, Sabine và Richard Grose. Điều hòa quá trình lành vết thương bằng các yếu tố tăng trưởng và cytokine. Physiol Rev 83: 835–870, 2003; doi:10.1152/physrev.00032.2002.—Quá trình lành vết thương trên da là một quá trình phức tạp bao gồm đông máu, viêm nhiễm, hình thành mô mới và cuối cùng là tái tạo mô. Quá trình này đã được mô tả rõ ràng ở cấp độ mô học, nhưng các gen điều tiết sự hồi phục của da chỉ được xác định một phần. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh những tác động đa dạng, nhưng trong hầu hết các trường hợp là tích cực, của các yếu tố tăng trưởng ngoại sinh đối với quá trình lành vết thương. Tuy nhiên, vai trò của các yếu tố tăng trưởng nội sinh phần lớn vẫn chưa rõ. Các phương pháp ban đầu nhằm giải quyết câu hỏi này tập trung vào phân tích biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các thụ thể của chúng trong các mô hình vết thương khác nhau, với dữ liệu chức năng đầu tiên được thu thập thông qua việc áp dụng kháng thể trung hòa cho các vết thương. Trong những năm gần đây, sự xuất hiện của chuột được biến đổi gen đã cho phép làm sáng tỏ chức năng của các gen khác nhau trong quá trình lành vết thương, và các nghiên cứu này đã làm sáng tỏ vai trò của các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các tác nhân hiệu ứng thứ cấp trong sự hồi phục vết thương. Bài tổng quan này tóm tắt các kết quả nghiên cứu biểu hiện đã được thực hiện trên chuột, lợn và người để xác định vị trí của các yếu tố tăng trưởng và các thụ thể của chúng trong các vết thương da. Quan trọng nhất, chúng tôi cũng báo cáo về các nghiên cứu di truyền nhằm giải thích chức năng của các yếu tố tăng trưởng nội sinh trong quá trình hồi phục vết thương.

Sheppard, David N., and Michael J. Welsh. Structure and Function of the CFTR Chloride Channel. Physiol. Rev. 79 , Suppl.: S23–S45, 1999. — The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is a unique member of the ABC transporter family that forms a novel Cl⁻channel. It is located predominantly in the apical membrane of epithelia where it mediates transepithelial salt and liquid movement. Dysfunction of CFTR causes the genetic disease cystic fibrosis. The CFTR is composed of five domains: two membrane-spanning domains (MSDs), two nucleotide-binding domains (NBDs), and a regulatory (R) domain. Here we review the structure and function of this unique channel, with a focus on how the various domains contribute to channel function. The MSDs form the channel pore, phosphorylation of the R domain determines channel activity, and ATP hydrolysis by the NBDs controls channel gating. Current knowledge of CFTR structure and function may help us understand better its mechanism of action, its role in electrolyte transport, its dysfunction in cystic fibrosis, and its relationship to other ABC transporters.

Cardiomyopathies are diseases of heart muscle that may result from a diverse array of conditions that damage the heart and other organs and impair myocardial function, including infection, ischemia, and toxins. However, they may also occur as primary diseases restricted to striated muscle. Over the past decade, the importance of inherited gene defects in the pathogenesis of primary cardiomyopathies has been recognized, with mutations in some 18 genes having been identified as causing hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and/or dilated cardiomyopathy (DCM). Defining the role of these genes in cardiac function and the mechanisms by which mutations in these genes lead to hypertrophy, dilation, and contractile failure are major goals of ongoing research. Pathophysiological mechanisms that have been implicated in HCM and DCM include the following: defective force generation, due to mutations in sarcomeric protein genes; defective force transmission, due to mutations in cytoskeletal protein genes; myocardial energy deficits, due to mutations in ATP regulatory protein genes; and abnormal Ca²⁺homeostasis, due to altered availability of Ca²⁺and altered myofibrillar Ca²⁺sensitivity. Improved understanding that will result from these studies should ultimately lead to new approaches for the diagnosis, prognostic stratification, and treatment of patients with heart failure.

In electrically nonexcitable cells, Ca²⁺influx is essential for regulating a host of kinetically distinct processes involving exocytosis, enzyme control, gene regulation, cell growth and proliferation, and apoptosis. The major Ca²⁺entry pathway in these cells is the store-operated one, in which the emptying of intracellular Ca²⁺stores activates Ca²⁺influx (store-operated Ca²⁺entry, or capacitative Ca²⁺entry). Several biophysically distinct store-operated currents have been reported, but the best characterized is the Ca²⁺release-activated Ca²⁺current, I_CRAC. Although it was initially considered to function only in nonexcitable cells, growing evidence now points towards a central role for I_CRAC-like currents in excitable cells too. In spite of intense research, the signal that relays the store Ca²⁺content to CRAC channels in the plasma membrane, as well as the molecular identity of the Ca²⁺sensor within the stores, remains elusive. Resolution of these issues would be greatly helped by the identification of the CRAC channel gene. In some systems, evidence suggests that store-operated channels might be related to TRP homologs, although no consensus has yet been reached. Better understood are mechanisms that inactivate store-operated entry and hence control the overall duration of Ca²⁺entry. Recent work has revealed a central role for mitochondria in the regulation of I_CRAC, and this is particularly prominent under physiological conditions. I_CRACtherefore represents a dynamic interplay between endoplasmic reticulum, mitochondria, and plasma membrane. In this review, we describe the key electrophysiological features of I_CRACand other store-operated Ca²⁺currents and how they are regulated, and we consider recent advances that have shed insight into the molecular mechanisms involved in this ubiquitous and vital Ca²⁺entry pathway.

The intrinsic electrical characteristics of different types of neurons are shaped by the K⁺channels they express. From among the more than 70 different K⁺channel genes expressed in neurons, Kv3 family voltage-dependent K⁺channels are uniquely associated with the ability of certain neurons to fire action potentials and to release neurotransmitter at high rates of up to 1,000 Hz. In general, the four Kv3 channels Kv3.1–Kv3.4 share the property of activating and deactivating rapidly at potentials more positive than other channels. Each Kv3 channel gene can generate multiple protein isoforms, which contribute to the high-frequency firing of neurons such as auditory brain stem neurons, fast-spiking GABAergic interneurons, and Purkinje cells of the cerebellum, and to regulation of neurotransmitter release at the terminals of many neurons. The different Kv3 channels have unique expression patterns and biophysical properties and are regulated in different ways by protein kinases. In this review, we cover the function, localization, and modulation of Kv3 channels and describe how levels and properties of the channels are altered by changes in ongoing neuronal activity. We also cover how the protein-protein interaction of these channels with other proteins affects neuronal functions, and how mutations or abnormal regulation of Kv3 channels are associated with neurological disorders such as ataxias, epilepsies, schizophrenia, and Alzheimer’s disease.

Shal-type (Kv4.x) K⁺ channels are expressed in a variety of tissue, with particularly high levels in the brain and heart. These channels are the primary subunits that contribute to transient, voltage-dependent K⁺ currents in the nervous system (A currents) and the heart (transient outward current). Recent studies have revealed an enormous degree of complexity in the regulation of these channels. In this review, we describe the surprisingly large number of ancillary subunits and scaffolding proteins that can interact with the primary subunits, resulting in alterations in channel trafficking and kinetic properties. Furthermore, we discuss posttranslational modification of Kv4.x channel function with an emphasis on the role of kinase modulation of these channels in regulating membrane properties. This concept is especially intriguing as Kv4.2 channels may integrate a variety of intracellular signaling cascades into a coordinated output that dynamically modulates membrane excitability. Finally, the pathophysiology that may arise from dysregulation of these channels is also reviewed.