Expert Reviews in Molecular Medicine

Malaria nặng có tỷ lệ tử vong cao (15–20%) bất chấp việc điều trị bằng các loại thuốc chống sốt rét hiệu quả. Do đó, các liệu pháp bổ trợ cho bệnh sốt rét nặng nhắm vào các quá trình bệnh lý cơ bản là cực kỳ cần thiết. Sự bám dính của các erythrocyte nhiễm Plasmodium falciparum vào tế bào người đóng một vai trò then chốt trong sinh bệnh học của bệnh sốt rét đe dọa tính mạng và có thể được nhắm tới bằng liệu pháp chống bám dính. Các tương tác bám dính của ký sinh trùng bao gồm gắn kết với các tế bào nội mô (cytoadherence), sự kết tụ với các erythrocyte không nhiễm bệnh và sự kết dính do tiểu cầu gây ra đối với các erythrocyte nhiễm bệnh. Nghiên cứu gần đây đã bắt đầu xác định các cơ chế phân tử của sự bám dính ký sinh trùng, và các liệu pháp chống bám dính đang được khám phá. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi cơ bản về vai trò của sự bám dính ký sinh trùng trong bệnh sốt rét nặng vẫn chưa có lời giải. Có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy sự kết tụ góp phần vào bệnh sốt rét nặng tại khu vực hạ Sahara châu Phi; tuy nhiên, danh tính của các kiểu hình bám dính ký sinh trùng khác có liên quan đến sinh bệnh học của bệnh vẫn còn chưa rõ ràng. Thêm vào đó, khả năng có sự biến đổi địa lý trong các kiểu hình bám dính gây ra bệnh sốt rét nặng, liên quan đến sự khác biệt về mức độ lây truyền sốt rét và miễn dịch của vật chủ, đã bị bỏ qua. Cần có thêm nghiên cứu để hiện thực hóa tiềm năng chưa được khai thác của các liệu pháp bổ trợ chống bám dính, điều có thể cách mạng hóa việc điều trị bệnh sốt rét nặng và giảm tỷ lệ tử vong cao của bệnh.

Lĩnh vực Y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) đại diện cho một nguồn tài nguyên rộng lớn và chủ yếu chưa được khai thác cho y học hiện đại. Được minh chứng bởi sự thành công của thuốc chống sốt rét artemisinin, những năm gần đây đã chứng kiến sự gia tăng nhanh chóng trong việc hiểu biết và ứng dụng các loại thảo dược và công thức có nguồn gốc từ TCM cho liệu pháp dựa trên bằng chứng. Trong đánh giá này, chúng tôi tóm tắt và thảo luận về lịch sử phát triển, bối cảnh lâm sàng và cơ sở phân tử của hành động cho một số loại thuốc tiêu biểu có nguồn gốc từ TCM như artemisinin, arsenic trioxide, berberine và Salvia miltiorrhiza (hay còn gọi là Danshen). Thông qua đó, chúng tôi làm nổi bật một số ví dụ quan trọng cho thấy cách mà các loại thuốc có nguồn gốc từ TCM đã đóng góp cho y học hiện đại, và thảo luận về những khả năng tiềm năng cho nghiên cứu trong tương lai.

Mô hình mosaic lỏng của màng plasma đã phát triển đáng kể kể từ khi được hình thành lần đầu cách đây 30 năm. Lipid màng không tạo thành một pha đồng nhất bao gồm các glycerophospholipid (GPL) và cholesterol, mà là một bức tranh của các miền với các thành phần sinh hóa độc đáo. Trong số các miền này, những miền chứa sphingolipid và cholesterol, được gọi là bè màng hoặc bè lipid, đã thu hút được nhiều sự chú ý trong những năm gần đây. Bè lipid có các tính chất vật lý hóa học độc đáo mà dẫn đến sự tổ chức của chúng thành các pha lỏng-được sắp xếp nổi trong một đại dương lỏng-crystalline của GPL. Những miền này kháng lại quá trình hòa tan bằng chất tẩy rửa ở 4 °C và bị không ổn định bởi các tác nhân làm giảm cholesterol và sphingolipid. Bè lipid về mặt hình thái được đặc trưng là các mảng màng nhỏ có đường kính hàng chục nanomet. Các protein tế bào và/hoặc ngoại sinh tương tác với bè lipid có thể sử dụng chúng làm phương tiện vận chuyển trên bề mặt tế bào. Do đó, bè hoạt động như những máy phân loại phân tử có khả năng phối hợp tổ chức không-thời gian của các con đường truyền tín hiệu trong những khu vực chọn lọc ('signalosomes') của màng plasma. Ngoài ra, bè còn đóng vai trò như một cổng vào cho nhiều tác nhân gây bệnh và độc tố khác nhau, chẳng hạn như virus gây suy giảm miễn dịch ở người 1 (HIV-1). Trong trường hợp của HIV-1, các miền vi líp trung gian đã trung gian cho các lắp ráp bên và các thay đổi cấu hình cần thiết cho sự hợp nhất của HIV-1 với tế bào chủ. Bè lipid cũng là những địa điểm ưa thích cho sự hình thành các hình thức bệnh lý của protein prion (PrP^Sc) và của peptide β-amyloid liên quan đến bệnh Alzheimer. Khả năng điều chỉnh trạng thái cân bằng của bè, sử dụng statin và các tương tự sphingolipid tổng hợp, mang lại những phương pháp tiếp cận mới cho các can thiệp điều trị trong các bệnh liên quan đến bè.

Polyamine là các cation hữu cơ nhỏ có vai trò thiết yếu cho sự phát triển và tăng trưởng tế bào bình thường ở eukaryote. Dưới các điều kiện sinh lý bình thường, nồng độ polyamine trong tế bào được điều chỉnh chặt chẽ thông qua một mạng lưới động động giữa các enzyme tổng hợp và dị hóa, cùng với một hệ thống vận chuyển chưa được đặc trưng rõ ràng. Sự điều chỉnh chính xác này đảm bảo rằng nồng độ polyamine trong tế bào được duy trì trong các giới hạn được kiểm soát nghiêm ngặt. Thường xuyên, người ta quan sát thấy rằng sự chuyển hóa của, và nhu cầu đối với, polyamine trong các khối u thường bị rối loạn. Mức polyamine tăng cao đã được liên kết với các loại ung thư vú, ruột kết, phổi, tiền liệt tuyến và da, và các mức enzyme giới hạn tỷ lệ trong cả quá trình tổng hợp và dị hóa đã được quan sát. Dựa trên các quan sát này và yêu cầu tuyệt đối đối với polyamine trong sự phát triển của khối u, con đường polyamine là một mục tiêu hợp lý cho hóa dự phòng và hóa trị liệu. Tại đây, chúng tôi mô tả những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực polyamine và tập trung vào vai trò của polyamine và chuyển hóa polyamine trong sự hình thành khối u thông qua một cuộc thảo luận về các mô hình động vật hiện có cho con đường polyamine, các chiến lược hóa trị liệu nhằm vào con đường polyamine, các thử nghiệm lâm sàng hóa trị liệu cho các loại thuốc cụ thể nhắm vào con đường polyamine và các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành nhằm vào tổng hợp polyamine.

Các phản ứng viêm xảy ra trong các vi môi trường mô, với sự đóng góp chức năng từ cả tế bào huyết học (tế bào lympho) và tế bào mô đệm (bao gồm đại thực bào và nguyên bào sợi). Những môi trường này rất phức tạp – bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau ở các giai đoạn kích hoạt và biệt hóa khác nhau. Các mô hình truyền thống về bệnh viêm nhấn mạnh vai trò của phản ứng tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên và cố gắng xác định các tác nhân gây bệnh. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra tầm quan trọng của các vi môi trường mô và phản ứng miễn dịch bẩm sinh trong việc duy trì quá trình viêm. Vai trò nổi bật của các tế bào mô đệm trong việc tạo ra và duy trì những môi trường này đã bắt đầu thách thức vị trí hàng đầu của tế bào lympho trong việc điều chỉnh các quá trình viêm mãn tính. Những cuộc điều tra hợp lý về các yếu tố điều chỉnh sự tồn tại của bệnh viêm đòi hỏi phải hiểu biết về các cơ chế điều chỉnh nội môi mô và tái cấu trúc trong quá trình viêm. Bài báo này làm nổi bật những hiểu biết gần đây về các yếu tố điều chỉnh các khía cạnh động của viêm, đặc biệt tập trung vào việc xâm nhập của các tế bào đơn nhân, sự tương tác của chúng với các tế bào mô đệm trong các mô và sự liên quan của những tương tác này đến các liệu pháp hiện tại và có thể trong tương lai. Một đặc điểm chính của nghiên cứu hiện tại là sự đánh giá ngày càng cao rằng sự rối loạn trong tương tác không gian và thời gian giữa các tế bào miễn dịch xâm nhập và các tế bào mô đệm tồn tại là trung tâm của sự duy trì bệnh.

Toxoplasma gondii là một loại ký sinh trùng đơn bào nội bào bắt buộc gây ra nhiều bệnh khác nhau, bao gồm viêm hạch bạch huyết, nhiễm trùng bẩm sinh ở thai nhi và viêm não do toxoplasmosis đe dọa tính mạng ở những người có hệ miễn dịch yếu. Các phản ứng miễn dịch trung gian Interferon-gamma (IFN-γ) là điều cần thiết để kiểm soát sự phát triển của tachyzoite trong cả nhiễm trùng cấp tính và sự tái hoạt động của nhiễm trùng ở não. Cả tế bào T CD4⁺ và CD8⁺ đều sản xuất cytokine này để đáp ứng với nhiễm trùng, mặc dù tế bào CD8⁺ có hoạt tính bảo vệ mạnh mẽ hơn. IFN-γ có thể kích hoạt microglia, tế bào thần kinh đệm và đại thực bào, và những tế bào được kích hoạt này kiểm soát sự phát triển của tachyzoites bằng cách sử dụng các phân tử khác nhau, tùy thuộc vào loại tế bào và loài chủ. IFN-γ cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc thu hút tế bào T vào não sau khi nhiễm trùng bằng cách kích thích biểu hiện của phân tử bám dính VCAM-1 trên tế bào nội mô mạch máu não, và các chemokine như CXCL9, CXCL10 và CCL5. Một nghiên cứu gần đây cho thấy tế bào T CD8⁺ có khả năng loại bỏ các nang T. gondii, đại diện cho giai đoạn của ký sinh trùng trong nhiễm trùng mãn tính, ra khỏi não thông qua hoạt động trung gian perforin của chúng. Do đó, khả năng kháng cự với nhiễm trùng não do T. gondii đòi hỏi một mạng lưới phối hợp sử dụng cả phản ứng miễn dịch trung gian IFN-γ và perforin. Làm sáng tỏ cách mà hai cơ chế bảo vệ này hoạt động và hợp tác trong não chống lại T. gondii sẽ là điều quan trọng trong việc phát triển ra phương pháp mới để ngăn chặn và tiêu diệt nhiễm trùng ký sinh trùng này.

Tăng huyết áp được liên kết với những thay đổi về mạch máu đặc trưng bởi sự tái cấu trúc, rối loạn chức năng nội mạc và sự quá nhạy cảm. Các quá trình tế bào cơ sở cho những rối loạn này bao gồm sự tăng trưởng và apoptosis bất thường của tế bào cơ trơn mạch máu, fibrosis, sự co bóp quá mức và calcification. Viêm, liên quan đến sự xâm nhập của đại thực bào và sự gia tăng biểu hiện của các gen gây viêm nhạy cảm với redox, cũng góp phần vào sự tái cấu trúc mạch máu. Nhiều đặc điểm này xuất hiện khi tuổi tác tăng lên, và kiểu hình mạch máu trong tăng huyết áp được xem là một hiện tượng của 'lão hóa mạch máu sớm'. Trong số nhiều yếu tố liên quan đến kiểu hình mạch máu do tăng huyết áp, angiotensin II (Ang II) đặc biệt quan trọng. Ang II, trước đây được cho là tác nhân duy nhất của hệ thống renin-angiotensin (RAS), được chuyển đổi thành các peptide nhỏ hơn [Ang III, Ang IV, Ang-(1-7)] có hoạt tính sinh học trong hệ thống mạch máu. Một thành phần mới khác của RAS là (pro)renin receptor, tín hiệu thông qua các cơ chế độc lập với Ang II và có thể ảnh hưởng đến chức năng mạch máu. Ang II trung gian tác động thông qua các con đường tín hiệu phức tạp trên việc gắn kết với các thụ thể GPCR (receptor liên kết protein G) AT₁R và AT₂R. Những thụ thể này được điều chỉnh bởi các protein tương tác với GPCR ATRAP, ARAP1 và ATIP. Sự kích hoạt AT₁R gây ra các tác động thông qua con đường phospholipase C, protein kinase được kích hoạt bởi chất gây tăng trưởng, tyrosine kinases/phosphatases, RhoA/Rhokinase và các loài oxy phản ứng xuất phát từ NAD(P)H-oxidase. Ở đây, chúng tôi tập trung vào những phát triển gần đây và các xu hướng nghiên cứu mới liên quan đến Ang II và RAS cũng như sự tham gia vào kiểu hình mạch máu do tăng huyết áp.

CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) là một họ các yếu tố phiên mã chuỗi leucine-zipper, đóng vai trò điều hòa biểu hiện gen để kiểm soát sự phát triển tế bào, phân hóa, viêm và trao đổi chất. C/EBPβ được mã hóa bởi một gen không có intron, và được phát biểu dưới dạng một số isoform protein khác nhau (LAP1, LAP2, LIP) mà sự biểu hiện của nó được điều chỉnh bởi việc sử dụng khác nhau các điểm bắt đầu dịch mã trong khung. LAP1 và LAP2 là các chất kích hoạt phiên mã và liên quan đến sự phân hóa, trong khi LIP thường được tăng cường trong mô tăng sinh và hoạt động như một chất ức chế dominant-negative của quá trình phiên mã. Tuy nhiên, bằng chứng mới nổi cho thấy LIP có thể hoạt động như một chất kích hoạt phiên mã trong một số ngữ cảnh tế bào, và rằng LAP1 và LAP2 cũng có thể có những tác động riêng biệt. Tỷ lệ LIP:LAP là rất quan trọng đối với việc duy trì sự phát triển và tăng trưởng bình thường, và sự gia tăng trong tỷ lệ này dẫn đến các dạng ung thư vú ác tính. Bài đánh giá này thảo luận về sự điều chỉnh hoạt động của C/EBPβ bởi các sửa đổi sau dịch mã, các tác động cá nhân của LAP1, LAP2 và LIP, cũng như các chức năng và các mục tiêu hạ lưu mà mỗi isoform độc đáo sở hữu. Vai trò của các isoform C/EBPβ trong ung thư vú được thảo luận và nhấn mạnh vào các tương tác của chúng với các receptor tyrosine kinase.