Diabetes

Kháng insulin đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin hiện diện ở phần lớn bệnh nhân bị giảm dung nạp glucose (IGT) hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và ở ∼25% những cá nhân không béo phì có khả năng dung nạp glucose miệng bình thường. Trong những điều kiện này, chỉ có thể ngăn ngừa sự suy giảm dung nạp glucose nếu tế bào β có thể tăng phản ứng tiết insulin và duy trì trạng thái tăng insulin mãn tính. Khi không đạt được mục tiêu này, sự mất cân bằng nghiêm trọng của cân bằng glucose xảy ra. Mối quan hệ giữa kháng insulin, mức insulin trong huyết tương và dung nạp glucose bị suy giảm liên quan đến sự thay đổi đáng kể nồng độ axit béo tự do (FFA) trong huyết tương môi trường. Bệnh nhân NIDDM cũng kháng với việc ức chế insulin của nồng độ FFA trong huyết tương, nhưng nồng độ FFA trong huyết tương có thể giảm bằng tăng nhỏ về nồng độ insulin. Do đó, sự gia tăng nồng độ FFA trong huyết tương tuần hoàn có thể tránh được nếu lượng insulin lớn có thể tiết ra. Nếu không thể duy trì tăng insulin, nồng độ FFA trong huyết tương sẽ không bị ức chế như bình thường, và sự gia tăng kết quả của nồng độ FFA trong huyết tương sẽ dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan. Bởi vì các sự kiện này diễn ra ở những cá nhân có sự kháng đáng kể đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin, rõ ràng là ngay cả những sự gia tăng nhỏ trong sản xuất glucose tại gan có khả năng dẫn đến tăng glucose máu trong lúc đói đáng kể trong những điều kiện này. Mặc dù tăng insulin có thể ngăn ngừa sự mất cân bằng cụ thể của cân bằng glucose ở những người kháng insulin, nhưng phản ứng bù của tuyến tụy nội tiết này không phải là không có giá. Những bệnh nhân mắc tăng huyết áp, được điều trị hoặc không, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng insulin máu. Ngoài ra, mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ insulin trong huyết tương và huyết áp đã được ghi nhận. Tăng huyết áp cũng có thể được sản sinh ở những con chuột bình thường khi chúng được cho ăn chế độ ăn giàu fructose, một can thiệp cũng dẫn đến phát triển khả năng kháng insulin và tăng insulin máu. Sự phát triển của tăng huyết áp ở chuột bình thường thông qua một can thiệp thử nghiệm được biết là gây ra kháng insulin và tăng insulin máu cung cấp thêm sự ủng hộ cho quan điểm rằng mối quan hệ giữa ba biến số có thể là mối quan hệ nhân quả. Tuy nhiên, thậm chí nếu kháng insulin và tăng insulin không liên quan đến căn nguyên của tăng huyết áp, nhiều khả năng rằng tăng nguy cơ bệnh mạch vành tim (CAD) ở bệnh nhân mắc tăng huyết áp và thực tế là nguy cơ này không giảm với điều trị tăng huyết áp là do sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ cho CAD, thêm vào huyết áp cao, liên quan đến kháng insulin. Các yếu tố này bao gồm tăng insulin máu, IGT, tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao, tất cả đều liên quan đến nguy cơ tăng CAD. Nhiều khả năng rằng các yếu tố nguy cơ này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành của CAD trong tổng thể quần thể. Dựa trên những cân nhắc này, khả năng được nêu ra rằng kháng insulin kích thích hấp thu glucose và tăng insulin máu có liên quan đến căn nguyên và tiến trình lâm sàng của ba bệnh chính liên quan—NIDDM, tăng huyết áp và CAD.

Bệnh tiểu đường và béo phì là hai bệnh trao đổi chất đặc trưng bởi kháng insulin và viêm mức độ thấp. Khi tìm kiếm yếu tố viêm dẫn đến khởi phát kháng insulin, béo phì và tiểu đường, chúng tôi đã xác định được lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn là yếu tố gây khởi phát. Chúng tôi phát hiện rằng tình trạng nội độc tố bình thường tăng hoặc giảm trong trạng thái ăn no hoặc nhịn ăn, theo cơ sở dinh dưỡng và một chế độ ăn giàu chất béo kéo dài 4 tuần đã làm tăng nồng độ LPS trong huyết tương từ hai đến ba lần, ngưỡng mà chúng tôi đã định nghĩa là nội độc tố chuyển hóa. Quan trọng là, chế độ ăn giàu chất béo làm tăng tỷ lệ vi khuẩn chứa LPS trong ruột. Khi nội độc tố chuyển hóa được gây ra trong 4 tuần ở chuột thông qua việc truyền LPS liên tục dưới da, đường huyết và insulin lúc đói cùng với sự tăng cân toàn thân, gan và mô mỡ tăng lên ở mức tương tự như ở chuột ăn chế độ giàu chất béo. Ngoài ra, các tế bào dương tính F4/80 trong mô mỡ và các chỉ số viêm nhiễm, lượng triglyceride trong gan cũng tăng. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin ở gan, nhưng không phải toàn thân, được phát hiện ở chuột truyền LPS. Chuột đột biến CD14 chống lại phần lớn các đặc điểm do LPS và chế độ ăn giàu chất béo gây ra của các bệnh chuyển hóa. Phát hiện mới này chứng minh rằng nội độc tố chuyển hóa làm rối loạn mức độ viêm và kích hoạt tăng cân và tiểu đường. Chúng tôi kết luận rằng hệ thống LPS/CD14 điều chỉnh độ nhạy insulin và khởi đầu bệnh tiểu đường và béo phì. Giảm nồng độ LPS trong huyết tương có thể là chiến lược mạnh để kiểm soát các bệnh chuyển hóa.

Một phân loại về đái tháo đường và các dạng khác của không dung nạp glucose, dựa trên kiến thức đương đại về hội chứng không đồng nhất này, đã được xây dựng bởi một nhóm công tác quốc tế được tài trợ bởi Nhóm Dữ liệu Đái tháo đường Quốc gia - NIH. Phân loại này, cùng với tiêu chuẩn chuẩn đoán đái tháo đường được sửa đổi, đã được xem xét bởi các thành viên chuyên nghiệp của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và các phiên bản tương tự đã được lưu hành bởi Hiệp hội Đái tháo đường Anh, Hiệp hội Đái tháo đường Úc, và Hiệp hội Nghiên cứu Đái tháo đường Châu Âu. ADA đã chấp thuận những đề xuất của nhóm công tác quốc tế, và Ủy ban Chuyên gia về Đái tháo đường của Tổ chức Y tế Thế giới đã chấp nhận những khuyến nghị quan trọng của nó. Đề nghị rằng phân loại này sẽ được sử dụng như một khung tiêu chuẩn để tiến hành nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ học nhằm thu được dữ liệu có ý nghĩa và mang tính so sánh hơn về phạm vi và tác động của các dạng đái tháo đường khác nhau và các dạng khác của không dung nạp glucose.

Điều trị y tế của đái tháo đường không được xem xét trong bài báo này, và phân loại này không phải là một nỗ lực để định nghĩa các hướng dẫn cho điều trị bệnh nhân.

Những sự thay đổi nổi bật được đề xuất trong phân loại này là:

1. Loại đái tháo đường phụ thuộc insulin, dễ bị nhiễm ceto (ketosis), có liên quan với gia tăng hoặc giảm tần suất của các kháng nguyên tương thích mô (HLA) nhất định trên nhiễm sắc thể 6 và với kháng thể tế bào đảo, được coi là một phân nhóm riêng biệt của đái tháo đường [đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM)]. Loại này đã bị gọi không đúng là đái tháo đường trẻ vị thành niên. Vì nó có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, khuyến cáo rằng việc chuẩn đoán dựa trên độ tuổi khởi phát nên được loại bỏ.

2. Các loại đái tháo đường không phụ thuộc insulin, không dễ bị nhiễm ceto, không phải là thứ cấp đối với các bệnh hoặc tình trạng khác, được coi là một phân nhóm thứ hai riêng biệt của đái tháo đường [đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM)]. Phân nhóm này được chia nhỏ - tùy thuộc vào việc có hay không thừa cân (NIDDM thừa cân và NIDDM không thừa cân, tương ứng) và bệnh nhân trong phân nhóm này có thể được đặc trưng thêm bởi loại điều trị họ nhận (insulin, thuốc hạ đường huyết uống, hoặc chế độ ăn) hoặc bởi các đặc điểm khác mà nghiên cứu viên quan tâm. Người ta tin rằng sự không đồng nhất trong phân nhóm này, và cũng trong IDDM, sẽ được chứng minh bởi các nghiên cứu tiếp theo.

3. Các loại đái tháo đường gây ra bởi điều kiện nào khác hoặc xuất hiện với tần suất gia tăng cùng với các điều kiện khác (ám chỉ mối quan hệ căn nguyên) được coi là một phân nhóm thứ ba của đái tháo đường - đái tháo đường liên quan đến các điều kiện và hội chứng nhất định. Phân nhóm này được chia theo các mối quan hệ căn nguyên đã biết hoặc nghi ngờ.

4. Lớp đái tháo đường thai kỳ bị hạn chế với phụ nữ trong đó không dung nạp glucose phát triển hoặc được phát hiện trong thời gian mang thai.

5. Những cá nhân có mức glucose huyết tương (PG) trung gian giữa những mức được coi là bình thường và những mức được coi là đái tháo đường [xem (8)] được gọi là có không dung nạp glucose suy giảm. Đề xuất rằng các thuật ngữ hóa học, tiềm ẩn, ranh giới, dưới lâm sàng, và đái tháo đường không triệu chứng, mà đã được áp dụng cho những người trong lớp này, nên được từ bỏ, vì việc sử dụng thuật ngữ đái tháo đường sẽ dẫn đến các biện pháp xã hội, tâm lý, và kinh tế không chính đáng trong bối cảnh thiếu tính nghiêm trọng của sự không dung nạp glucose của họ.

The recently discovered orexigenic peptide ghrelin is produced primarily by the stomach and circulates in blood at levels that increase during prolonged fasting in rats. When administered to rodents at supraphysiological doses, ghrelin activates hypothalamic neuropeptide Y/agouti gene–related protein neurons and increases food intake and body weight. These findings suggest that ghrelin may participate in meal initiation. As a first step to investigate this hypothesis, we sought to determine whether circulating ghrelin levels are elevated before the consumption of individual meals in humans. Ghrelin, insulin, and leptin were measured by radioimmunoassay in plasma samples drawn 38 times throughout a 24-h period in 10 healthy subjects provided meals on a fixed schedule. Plasma ghrelin levels increased nearly twofold immediately before each meal and fell to trough levels within 1 h after eating, a pattern reciprocal to that of insulin. Intermeal ghrelin levels displayed a diurnal rhythm that was exactly in phase with that of leptin, with both hormones rising throughout the day to a zenith at 0100, then falling overnight to a nadir at 0900. Ghrelin levels sampled during the troughs before and after breakfast correlated strongly with 24-h integrated area under the curve values (r = 0.873 and 0.954, respectively), suggesting that these convenient, single measurements might serve as surrogates for 24-h profiles to estimate overall ghrelin levels. Circulating ghrelin also correlated positively with age (r = 0.701). The clear preprandial rise and postprandial fall in plasma ghrelin levels support the hypothesis that ghrelin plays a physiological role in meal initiation in humans.

A simple method for the isolation of intact islets from the normal rat pancreas is described. The method is based upon disruption of the acinar parenchyma by injecting Hanks solution into the pancreatic duct system followed by incubation of the pancreas in collagenase. Islets can be separated rapidly from this mixture by sedimentation. The isolated islets release insulin in vitro and appear normal by light and electron microscopy after incubation. A centrifugation method is also described for isolation of large quantities of islets for biochemical studies.

Insulin sensitivity (euglycemic clamp, insulin infusion rate: 40 mU · m−2 · min−1) was studied in 30 subjects with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), normal glucose tolerance, and a BMI <30 kg/m2. Of those 30 subjects, 9 had pure fatty liver and 21 had evidence of steatohepatitis. In addition, 10 patients with type 2 diabetes under good metabolic control and 10 healthy subjects were studied. Most NAFLD patients had central fat accumulation, increased triglycerides and uric acid, and low HDL cholesterol, irrespective of BMI. Glucose disposal during the clamp was reduced by nearly 50% in NAFLD patients, as well as in patients with normal body weight, to an extent similar to that of the type 2 diabetic patients. Basal free fatty acids were increased, whereas insulin-mediated suppression of lipolysis was less effective (−69% in NAFLD vs. −84% in control subjects; P = 0.003). Postabsorptive hepatic glucose production (HGP), measured by [6,6-2H2]glucose, was normal. In response to insulin infusion, HGP decreased by only 63% of basal in NAFLD vs. 84% in control subjects (P = 0.002). Compared with type 2 diabetic patients, NAFLD patients were characterized by lower basal HGP, but with similarly reduced insulin-mediated suppression of HGP. There was laboratory evidence of iron overload in many NAFLD patients, but clinical, histological, and biochemical data (including insulin sensitivity) were not correlated with iron status. Four subjects were heterozygous for mutation His63Asp of the HFE gene of familiar hemochromatosis. We concluded that NAFLD, in the presence of normoglycemia and normal or moderately increased body weight, is characterized by clinical and laboratory data similar to those found in diabetes and obesity. NAFLD may be considered an additional feature of the metabolic syndrome, with specific hepatic insulin resistance.

Oxidative stress and oxidative damage to tissues are common end points of chronic diseases, such as atherosclerosis, diabetes, and rheumatoid arthritis. The question addressed in this review is whether increased oxidative stress has a primary role in the pathogenesis of diabetic complications or whether it is a secondary indicator of end-stage tissue damage in diabetes. The increase in glycoxidation and lipoxidation products in plasma and tissue proteins suggests that oxidative stress is increased in diabetes. However, some of these products, such as 3-deoxyglucosone adducts to lysine and arginine residues, are formed independent of oxidation chemistry. Elevated levels of oxidizable substrates may also explain the increase in glycoxidation and lipoxidation products in tissue proteins, without the necessity of invoking an increase in oxidative stress. Further, age-adjusted levels of oxidized amino acids, a more direct indicator of oxidative stress, are not increased in skin collagen in diabetes. We propose that the increased chemical modification of proteins by carbohydrates and lipids in diabetes is the result of overload on metabolic pathways involved in detoxification of reactive carbonyl species, leading to a general increase in steady-state levels of reactive carbonyl compounds formed by both oxidative and nonoxidative reactions. The increase in glycoxidation and lipoxidation of tissue proteins in diabetes may therefore be viewed as the result of increased carbonyl stress. The distinction between oxidative and carbonyl stress is discussed along with the therapeutic implications of this difference.