Diabetes

Kháng insulin đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin hiện diện ở phần lớn bệnh nhân bị giảm dung nạp glucose (IGT) hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM) và ở ∼25% những cá nhân không béo phì có khả năng dung nạp glucose miệng bình thường. Trong những điều kiện này, chỉ có thể ngăn ngừa sự suy giảm dung nạp glucose nếu tế bào β có thể tăng phản ứng tiết insulin và duy trì trạng thái tăng insulin mãn tính. Khi không đạt được mục tiêu này, sự mất cân bằng nghiêm trọng của cân bằng glucose xảy ra. Mối quan hệ giữa kháng insulin, mức insulin trong huyết tương và dung nạp glucose bị suy giảm liên quan đến sự thay đổi đáng kể nồng độ axit béo tự do (FFA) trong huyết tương môi trường. Bệnh nhân NIDDM cũng kháng với việc ức chế insulin của nồng độ FFA trong huyết tương, nhưng nồng độ FFA trong huyết tương có thể giảm bằng tăng nhỏ về nồng độ insulin. Do đó, sự gia tăng nồng độ FFA trong huyết tương tuần hoàn có thể tránh được nếu lượng insulin lớn có thể tiết ra. Nếu không thể duy trì tăng insulin, nồng độ FFA trong huyết tương sẽ không bị ức chế như bình thường, và sự gia tăng kết quả của nồng độ FFA trong huyết tương sẽ dẫn đến tăng sản xuất glucose tại gan. Bởi vì các sự kiện này diễn ra ở những cá nhân có sự kháng đáng kể đối với việc hấp thu glucose kích thích insulin, rõ ràng là ngay cả những sự gia tăng nhỏ trong sản xuất glucose tại gan có khả năng dẫn đến tăng glucose máu trong lúc đói đáng kể trong những điều kiện này. Mặc dù tăng insulin có thể ngăn ngừa sự mất cân bằng cụ thể của cân bằng glucose ở những người kháng insulin, nhưng phản ứng bù của tuyến tụy nội tiết này không phải là không có giá. Những bệnh nhân mắc tăng huyết áp, được điều trị hoặc không, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng insulin máu. Ngoài ra, mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ insulin trong huyết tương và huyết áp đã được ghi nhận. Tăng huyết áp cũng có thể được sản sinh ở những con chuột bình thường khi chúng được cho ăn chế độ ăn giàu fructose, một can thiệp cũng dẫn đến phát triển khả năng kháng insulin và tăng insulin máu. Sự phát triển của tăng huyết áp ở chuột bình thường thông qua một can thiệp thử nghiệm được biết là gây ra kháng insulin và tăng insulin máu cung cấp thêm sự ủng hộ cho quan điểm rằng mối quan hệ giữa ba biến số có thể là mối quan hệ nhân quả. Tuy nhiên, thậm chí nếu kháng insulin và tăng insulin không liên quan đến căn nguyên của tăng huyết áp, nhiều khả năng rằng tăng nguy cơ bệnh mạch vành tim (CAD) ở bệnh nhân mắc tăng huyết áp và thực tế là nguy cơ này không giảm với điều trị tăng huyết áp là do sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ cho CAD, thêm vào huyết áp cao, liên quan đến kháng insulin. Các yếu tố này bao gồm tăng insulin máu, IGT, tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao, tất cả đều liên quan đến nguy cơ tăng CAD. Nhiều khả năng rằng các yếu tố nguy cơ này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành của CAD trong tổng thể quần thể. Dựa trên những cân nhắc này, khả năng được nêu ra rằng kháng insulin kích thích hấp thu glucose và tăng insulin máu có liên quan đến căn nguyên và tiến trình lâm sàng của ba bệnh chính liên quan—NIDDM, tăng huyết áp và CAD.

Bệnh tiểu đường và béo phì là hai bệnh trao đổi chất đặc trưng bởi kháng insulin và viêm mức độ thấp. Khi tìm kiếm yếu tố viêm dẫn đến khởi phát kháng insulin, béo phì và tiểu đường, chúng tôi đã xác định được lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn là yếu tố gây khởi phát. Chúng tôi phát hiện rằng tình trạng nội độc tố bình thường tăng hoặc giảm trong trạng thái ăn no hoặc nhịn ăn, theo cơ sở dinh dưỡng và một chế độ ăn giàu chất béo kéo dài 4 tuần đã làm tăng nồng độ LPS trong huyết tương từ hai đến ba lần, ngưỡng mà chúng tôi đã định nghĩa là nội độc tố chuyển hóa. Quan trọng là, chế độ ăn giàu chất béo làm tăng tỷ lệ vi khuẩn chứa LPS trong ruột. Khi nội độc tố chuyển hóa được gây ra trong 4 tuần ở chuột thông qua việc truyền LPS liên tục dưới da, đường huyết và insulin lúc đói cùng với sự tăng cân toàn thân, gan và mô mỡ tăng lên ở mức tương tự như ở chuột ăn chế độ giàu chất béo. Ngoài ra, các tế bào dương tính F4/80 trong mô mỡ và các chỉ số viêm nhiễm, lượng triglyceride trong gan cũng tăng. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin ở gan, nhưng không phải toàn thân, được phát hiện ở chuột truyền LPS. Chuột đột biến CD14 chống lại phần lớn các đặc điểm do LPS và chế độ ăn giàu chất béo gây ra của các bệnh chuyển hóa. Phát hiện mới này chứng minh rằng nội độc tố chuyển hóa làm rối loạn mức độ viêm và kích hoạt tăng cân và tiểu đường. Chúng tôi kết luận rằng hệ thống LPS/CD14 điều chỉnh độ nhạy insulin và khởi đầu bệnh tiểu đường và béo phì. Giảm nồng độ LPS trong huyết tương có thể là chiến lược mạnh để kiểm soát các bệnh chuyển hóa.

Một phân loại về đái tháo đường và các dạng khác của không dung nạp glucose, dựa trên kiến thức đương đại về hội chứng không đồng nhất này, đã được xây dựng bởi một nhóm công tác quốc tế được tài trợ bởi Nhóm Dữ liệu Đái tháo đường Quốc gia - NIH. Phân loại này, cùng với tiêu chuẩn chuẩn đoán đái tháo đường được sửa đổi, đã được xem xét bởi các thành viên chuyên nghiệp của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và các phiên bản tương tự đã được lưu hành bởi Hiệp hội Đái tháo đường Anh, Hiệp hội Đái tháo đường Úc, và Hiệp hội Nghiên cứu Đái tháo đường Châu Âu. ADA đã chấp thuận những đề xuất của nhóm công tác quốc tế, và Ủy ban Chuyên gia về Đái tháo đường của Tổ chức Y tế Thế giới đã chấp nhận những khuyến nghị quan trọng của nó. Đề nghị rằng phân loại này sẽ được sử dụng như một khung tiêu chuẩn để tiến hành nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ học nhằm thu được dữ liệu có ý nghĩa và mang tính so sánh hơn về phạm vi và tác động của các dạng đái tháo đường khác nhau và các dạng khác của không dung nạp glucose.

Điều trị y tế của đái tháo đường không được xem xét trong bài báo này, và phân loại này không phải là một nỗ lực để định nghĩa các hướng dẫn cho điều trị bệnh nhân.

Những sự thay đổi nổi bật được đề xuất trong phân loại này là:

1. Loại đái tháo đường phụ thuộc insulin, dễ bị nhiễm ceto (ketosis), có liên quan với gia tăng hoặc giảm tần suất của các kháng nguyên tương thích mô (HLA) nhất định trên nhiễm sắc thể 6 và với kháng thể tế bào đảo, được coi là một phân nhóm riêng biệt của đái tháo đường [đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM)]. Loại này đã bị gọi không đúng là đái tháo đường trẻ vị thành niên. Vì nó có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, khuyến cáo rằng việc chuẩn đoán dựa trên độ tuổi khởi phát nên được loại bỏ.

2. Các loại đái tháo đường không phụ thuộc insulin, không dễ bị nhiễm ceto, không phải là thứ cấp đối với các bệnh hoặc tình trạng khác, được coi là một phân nhóm thứ hai riêng biệt của đái tháo đường [đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM)]. Phân nhóm này được chia nhỏ - tùy thuộc vào việc có hay không thừa cân (NIDDM thừa cân và NIDDM không thừa cân, tương ứng) và bệnh nhân trong phân nhóm này có thể được đặc trưng thêm bởi loại điều trị họ nhận (insulin, thuốc hạ đường huyết uống, hoặc chế độ ăn) hoặc bởi các đặc điểm khác mà nghiên cứu viên quan tâm. Người ta tin rằng sự không đồng nhất trong phân nhóm này, và cũng trong IDDM, sẽ được chứng minh bởi các nghiên cứu tiếp theo.

3. Các loại đái tháo đường gây ra bởi điều kiện nào khác hoặc xuất hiện với tần suất gia tăng cùng với các điều kiện khác (ám chỉ mối quan hệ căn nguyên) được coi là một phân nhóm thứ ba của đái tháo đường - đái tháo đường liên quan đến các điều kiện và hội chứng nhất định. Phân nhóm này được chia theo các mối quan hệ căn nguyên đã biết hoặc nghi ngờ.

4. Lớp đái tháo đường thai kỳ bị hạn chế với phụ nữ trong đó không dung nạp glucose phát triển hoặc được phát hiện trong thời gian mang thai.

5. Những cá nhân có mức glucose huyết tương (PG) trung gian giữa những mức được coi là bình thường và những mức được coi là đái tháo đường [xem (8)] được gọi là có không dung nạp glucose suy giảm. Đề xuất rằng các thuật ngữ hóa học, tiềm ẩn, ranh giới, dưới lâm sàng, và đái tháo đường không triệu chứng, mà đã được áp dụng cho những người trong lớp này, nên được từ bỏ, vì việc sử dụng thuật ngữ đái tháo đường sẽ dẫn đến các biện pháp xã hội, tâm lý, và kinh tế không chính đáng trong bối cảnh thiếu tính nghiêm trọng của sự không dung nạp glucose của họ.

Type 2 diabetes is characterized by impaired insulin secretion. Some but not all studies suggest that a decrease in β-cell mass contributes to this. We examined pancreatic tissue from 124 autopsies: 91 obese cases (BMI >27 kg/m2; 41 with type 2 diabetes, 15 with impaired fasting glucose [IFG], and 35 nondiabetic subjects) and 33 lean cases (BMI <25 kg/m2; 16 type 2 diabetic and 17 nondiabetic subjects). We measured relative β-cell volume, frequency of β-cell apoptosis and replication, and new islet formation from exocrine ducts (neogenesis). Relative β-cell volume was increased in obese versus lean nondiabetic cases (P = 0.05) through the mechanism of increased neogenesis (P < 0.05). Obese humans with IFG and type 2 diabetes had a 40% (P < 0.05) and 63% (P < 0.01) deficit and lean cases of type 2 diabetes had a 41% deficit (P < 0.05) in relative β-cell volume compared with nondiabetic obese and lean cases, respectively. The frequency of β-cell replication was very low in all cases and no different among groups. Neogenesis, while increased with obesity, was comparable in obese type 2 diabetic, IFG, or nondiabetic subjects and in lean type 2 diabetic or nondiabetic subjects. However, the frequency of β-cell apoptosis was increased 10-fold in lean and 3-fold in obese cases of type 2 diabetes compared with their respective nondiabetic control group (P < 0.05). We conclude that β-cell mass is decreased in type 2 diabetes and that the mechanism underlying this is increased β-cell apoptosis. Since the major defect leading to a decrease in β-cell mass in type 2 diabetes is increased apoptosis, while new islet formation and β-cell replication are normal, therapeutic approaches designed to arrest apoptosis could be a significant new development in the management of type 2 diabetes, because this approach might actually reverse the disease to a degree rather than just palliate glycemia.

Peptide ghrelin, được phát hiện gần đây, là một peptide gây thèm ăn chủ yếu được sản xuất bởi dạ dày và tồn tại trong máu với nồng độ tăng lên trong quá trình nhịn ăn kéo dài ở chuột. Khi được dùng cho động vật gặm nhấm với liều cao hơn mức sinh lý, ghrelin kích hoạt các tế bào thần kinh peptide Y vùng hạ đồi và protein liên quan đến gen agouti, đồng thời tăng cường lượng thức ăn tiêu thụ và cân nặng cơ thể. Những phát hiện này gợi ý rằng ghrelin có thể tham gia vào việc khởi đầu bữa ăn. Như một bước đầu tiên để nghiên cứu giả thuyết này, chúng tôi đã tìm cách xác định xem nồng độ ghrelin trong máu có tăng lên trước khi tiêu thụ từng bữa ăn ở con người hay không. Ghrelin, insulin và leptin đã được đo bằng phương pháp radioimmunoassay trong các mẫu huyết tương được lấy 38 lần trong suốt 24 giờ ở 10 đối tượng khỏe mạnh khi được cung cấp bữa ăn theo lịch cố định. Nồng độ ghrelin trong huyết tương tăng gần gấp đôi ngay trước mỗi bữa ăn và giảm xuống mức thấp trong vòng 1 giờ sau khi ăn, một mô hình ngược với insulin. Nồng độ ghrelin giữa các bữa ăn thể hiện một nhịp sinh học theo chu kỳ 24 giờ, hoàn toàn đồng pha với leptin, với cả hai hormone đều tăng lên trong suốt cả ngày đến mức cao nhất vào lúc 01:00, sau đó giảm vào ban đêm xuống mức thấp nhất vào lúc 09:00. Mức ghrelin được lấy mẫu trong khoảng thấp nhất trước và sau bữa sáng có tương quan mạnh mẽ với giá trị diện tích dưới đường cong 24 giờ (r = 0.873 và 0.954, tương ứng), cho thấy rằng những phép đo đơn giản này có thể đóng vai trò như những chỉ số cho các hồ sơ ghrelin 24 giờ nhằm ước lượng nồng độ ghrelin tổng thể. Nồng độ ghrelin trong máu cũng tương quan dương với độ tuổi (r = 0.701). Sự gia tăng rõ rệt trước bữa ăn và sự giảm sau bữa ăn ở nồng độ ghrelin trong huyết tương hỗ trợ giả thuyết rằng ghrelin đóng một vai trò sinh lý trong việc khởi đầu bữa ăn ở con người.

Trong bài báo này, chúng tôi mô tả một phương pháp đơn giản để tách biệt các tiểu đảo nguyên vẹn từ tuyến tuỵ của chuột bạch bình thường. Phương pháp này dựa trên việc phá vỡ mô acinar bằng cách tiêm dung dịch Hanks vào hệ thống ống dẫn tụy, sau đó ủ tuyến tuỵ trong môi trường collagenase. Các tiểu đảo có thể được tách nhanh chóng khỏi hỗn hợp này bằng phương pháp lắng. Các tiểu đảo đã được tách ra có khả năng giải phóng insulin trong môi trường nuôi cấy và hiện ra bình thường qua hiển vi sáng và điện tử sau khi ủ. Một phương pháp ly tâm cũng được mô tả để tách biệt một lượng lớn tiểu đảo phục vụ cho các nghiên cứu sinh hóa.

Nhạy cảm với insulin (cấm euglycemic, tốc độ truyền insulin: 40 mU · m−2 · phút−1) đã được nghiên cứu ở 30 đối tượng có bệnh gan nhỡ mỡ không do rượu (NAFLD) đã được sinh thiết xác nhận, dung nạp glucose bình thường và có chỉ số khối cơ thể (BMI) <30 kg/m2. Trong số 30 đối tượng này, 9 người có gan nhỡ mỡ thuần túy và 21 người có bằng chứng của viêm gan nhiễm mỡ. Ngoài ra, 10 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 có kiểm soát chuyển hóa tốt và 10 đối tượng khỏe mạnh cũng đã được nghiên cứu. Hầu hết bệnh nhân NAFLD đều có tích tụ mỡ nội tạng, tăng triglycerides và axit uric, và giảm cholesterol HDL, bất kể BMI. Khả năng tiêu thụ glucose trong quá trình cấm giảm gần 50% ở bệnh nhân NAFLD, cũng như ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể bình thường, với một mức độ tương tự như ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2. Axit béo tự do cơ bản đã tăng lên, trong khi sự ức chế lipolysis do insulin gây ra kém hiệu quả hơn (−69% ở NAFLD so với −84% ở những đối tượng chứng; P = 0.003). Sản xuất glucose gan sau hấp thu (HGP), được đo bằng [6,6-2H2]glucose, là bình thường. Đáp ứng với việc truyền insulin, HGP chỉ giảm 63% so với mức cơ bản ở NAFLD so với 84% ở những đối tượng chứng (P = 0.002). So với bệnh nhân tiểu đường loại 2, bệnh nhân NAFLD đặc trưng bởi HGP cơ bản thấp hơn, nhưng với sự ức chế HGP do insulin gây ra giảm tương tự. Có bằng chứng trong phòng thí nghiệm về tình trạng quá tải sắt ở nhiều bệnh nhân NAFLD, nhưng dữ liệu lâm sàng, mô học và hóa sinh (bao gồm cả nhạy cảm với insulin) không được tương quan với trạng thái sắt. Bốn đối tượng mang alen dị hợp tử cho đột biến His63Asp của gen HFE liên quan đến bệnh hemochromatosis gia đình. Chúng tôi kết luận rằng NAFLD, trong bối cảnh normoglycemia và trọng lượng cơ thể bình thường hoặc tăng vừa phải, đặc trưng bởi những dữ liệu lâm sàng và phòng thí nghiệm tương tự như những gì được tìm thấy trong bệnh tiểu đường và béo phì. NAFLD có thể được coi là một đặc điểm bổ sung của hội chứng chuyển hóa, với sự kháng insulin gan cụ thể.