Endotoxemia chuyển hóa kích hoạt bệnh béo phì và kháng insulin
Tóm tắt
Bệnh tiểu đường và béo phì là hai bệnh trao đổi chất đặc trưng bởi kháng insulin và viêm mức độ thấp. Khi tìm kiếm yếu tố viêm dẫn đến khởi phát kháng insulin, béo phì và tiểu đường, chúng tôi đã xác định được lipopolysaccharide (LPS) từ vi khuẩn là yếu tố gây khởi phát. Chúng tôi phát hiện rằng tình trạng nội độc tố bình thường tăng hoặc giảm trong trạng thái ăn no hoặc nhịn ăn, theo cơ sở dinh dưỡng và một chế độ ăn giàu chất béo kéo dài 4 tuần đã làm tăng nồng độ LPS trong huyết tương từ hai đến ba lần, ngưỡng mà chúng tôi đã định nghĩa là nội độc tố chuyển hóa. Quan trọng là, chế độ ăn giàu chất béo làm tăng tỷ lệ vi khuẩn chứa LPS trong ruột. Khi nội độc tố chuyển hóa được gây ra trong 4 tuần ở chuột thông qua việc truyền LPS liên tục dưới da, đường huyết và insulin lúc đói cùng với sự tăng cân toàn thân, gan và mô mỡ tăng lên ở mức tương tự như ở chuột ăn chế độ giàu chất béo. Ngoài ra, các tế bào dương tính F4/80 trong mô mỡ và các chỉ số viêm nhiễm, lượng triglyceride trong gan cũng tăng. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin ở gan, nhưng không phải toàn thân, được phát hiện ở chuột truyền LPS. Chuột đột biến CD14 chống lại phần lớn các đặc điểm do LPS và chế độ ăn giàu chất béo gây ra của các bệnh chuyển hóa. Phát hiện mới này chứng minh rằng nội độc tố chuyển hóa làm rối loạn mức độ viêm và kích hoạt tăng cân và tiểu đường. Chúng tôi kết luận rằng hệ thống LPS/CD14 điều chỉnh độ nhạy insulin và khởi đầu bệnh tiểu đường và béo phì. Giảm nồng độ LPS trong huyết tương có thể là chiến lược mạnh để kiểm soát các bệnh chuyển hóa.
Từ khóa
#bệnh tiểu đường #béo phì #kháng insulin #lipopolysaccharide #nội độc tố chuyển hóa #hệ thống LPS/CD14 #viêm mức độ thấp #bệnh chuyển hóaTài liệu tham khảo
Magnan C, Collins S, Berthault M, Kassis N, Vincent M, Gilbert M, Penicaud L, Ktorza A, Assimacopoulos-Jeannet F: Lipid infusion lowers sympathetic nervous activity and leads to increased beta-cell responsiveness to glucose. J Clin Invest 103:413–419,1999
Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM: Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 259:87–91,1993
Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112:1796–1808,2003
Hotamisligil G, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White M, Spiegelman B: IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha-and obesity-induced insulin resistance. Science 271:665–668,1996
Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS: TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest 116:3015–3025,2006
Suganami T, Mieda T, Itoh M, Shimoda Y, Kamei Y, Ogawa Y: Attenuation of obesity-induced adipose tissue inflammation in C3H/HeJ mice carrying a Toll-like receptor 4 mutation. Biochem Biophys Res Commun 354:45–49,2007
Song MJ, Kim KH, Yoon JM, Kim JB: Activation of toll-like receptor 4 is associated with insulin resistance in adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 346:739–745,2006
Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, Lozupone CA, Knight RD, Gordon JI: Obesity alters gut microbial ecology. Proc Natl Acad Sci U S A 102:11070–11075,2005
Backhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI: The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 101:15718–15723,2004
Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI: Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci U S A 104:979–984,2007
Brugman S, Klatter FA, Visser JT, Wildeboer-Veloo AC, Harmsen HJ, Rozing J, Bos NA: Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding diabetes-prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes?Diabetologia 49:2105–2108,2006
Neal MD, Leaphart C, Levy R, Prince J, Billiar TR, Watkins S, Li J, Cetin S, Ford H, Schreiber A, Hackam DJ: Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bacteria across the intestinal barrier. J Immunol 176:3070–3079,2006
Vreugdenhil AC, Rousseau CH, Hartung T, Greve JW, van 't Veer C, Buurman WA: Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein mediates LPS detoxification by chylomicrons. J Immunol 170:1399–1405,2003
Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, Ulevitch RJ, Mathison JC: CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science 249:1431–1433,1990
Cani PD, Knauf C, Iglesias M, Drucker D, Delzenne N, Burcelin R: Improvement of glucose tolerance and hepatic insulin sensitivity by oligofructose requires a functional GLP-1 receptor. Diabetes 55:1484–1490,2006
Knauf C, Cani PD, Perrin C, Iglesias M, Maury J, Bernard E, Benhamed F, Grémeaux T, Drucker D, Kahn C, Girard J, Tanti J, Delzenne N, Postic C, Burcelin R: Brain glucagon-like peptide-1 increases insulin secretion and muscle insulin resistance to favor hepatic glycogen storage. J Clin Invest 115:3554–3563,2005
Burcelin R, Uldry M, Foretz M, Perrin C, Dacosta A, Nenniger-Tosato M, Seydoux J, Cotecchia S, Thorens B: Impaired glucose homeostasis in mice lacking the alpha1b-adrenergic receptor subtype. J Biol Chem 279:1108–1115,2004
Tuohy KM, Kolida S, Lustenberger AM, Gibson GR: The prebiotic effects of biscuits containing partially hydrolysed guar gum and fructo-oligosaccharides: a human volunteer study. Br J Nutr 86:341–348,2001
Knauf C, Rieusset J, Foretz M, Cani PD, Uldry M, Hosokawa M, Martinez E, Bringart M, Waget A, Kersten S, Desvergne B, Gremlich S, Wahli W, Seydoux J, Delzenne NM, Thorens B, Burcelin R: Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-null mice have increased white adipose tissue glucose utilization, GLUT4, and fat mass: role in liver and brain. Endocrinology 147:4067–4078,2006
Mydel P, Takahashi Y, Yumoto H, Sztukowska M, Kubica M, Gibson FC 3rd, Kurtz DM Jr, Travis J, Collins LV, Nguyen KA, Genco CA, Potempa J: Roles of the host oxidative immune response and bacterial antioxidant rubrerythrin during Porphyromonas gingivalis infection. PLoS Pathog 2:e76,2006
Salzman NH, de Jong H, Paterson Y, Harmsen HJ, Welling GW, Bos NA: Analysis of 16S libraries of mouse gastrointestinal microflora reveals a large new group of mouse intestinal bacteria. Microbiology 148:3651–3660,2002
Corcos M, Guilbaud O, Paterniti S, Moussa M, Chambry J, Chaouat G, Consoli S, Jeammet P: Involvement of cytokines in eating disorders: a critical review of the human literature. Psychoneuroendocrinolgy 28:229–249,2003
Mitaka C: Clinical laboratory differentiation of infectious versus non-infectious systemic inflammatory response syndrome. Clin Chim Acta 351:17–29,2005
Black DD, Tso P, Weidman S, Sabesin SM: Intestinal lipoproteins in the rat with D-(+)-galactosamine hepatitis. J Lipid Res 24:977–992,1983
Drewe J, Beglinger C, Fricker G: Effect of ischemia on intestinal permeability of lipopolysaccharides. Eur J Clin Invest 31:138–144,2001
Moore F, Moore E, Poggetti R, McAnena O, Peterson V, Abernathy C: Gut bacterial translocation via the portal vein: a clinical perspective with major torso trauma. J Trauma 31:629–636,1991
Tomita M, Ohkubo R, Hayashi M: Lipopolysaccharide transport system across colonic epithelial cells in normal and infective rat. Drug Metab Pharmacokin 19:33–40,2004
Griffiths EA, Duffy LC, Schanbacher FL, Qiao H, Dryja D, Leavens A, Rossman J, Rich G, Dirienzo D, Ogra PL: In vivo effects of bifidobacteria and lactoferrin on gut endotoxin concentration and mucosal immunity in Balb/c mice. Dig Dis Sci 49:579–589,2004
Wang Z, Xiao G, Yao Y, Guo S, Lu K, Sheng Z: The role of bifidobacteria in gut barrier function after thermal injury in rats. J Trauma 61:650–657,2006
Steiger M, Senn M, Altreuther G, Werling D, Sutter F, Kreuzer M, Langhans W: Effect of a prolonged low-dose lipopolysaccharide infusion on feed intake and metabolism in heifers. J Anim Sci 77:2523–2532,1999
Asarian L, Langhans W: Current perspectives on behavioural and cellular mechanisms of illness anorexia. Int Rev Psychiatry 17:451–459,2005
Haziot A, Ferrero E, Kontgen F, Hijiya N, Yamamoto S, Silver J, Stewart CL, Goyert SM: Resistance to endotoxin shock and reduced dissemination of gram-negative bacteria in CD14-deficient mice. Immunity 4:407–414,1996
Kitchens RL, Thompson PA: Modulatory effects of sCD14 and LBP on LPS-host cell interactions. J Endotoxin Res 11:225–229,2005
Haziot A, Chen S, Ferrero E, Low MG, Silber R, Goyert SM: The monocyte differentiation antigen, CD14, is anchored to the cell membrane by a phosphatidylinositol linkage. J Immunol 141:547–552,1988
Goyert SM, Ferrero E, Rettig WJ, Yenamandra AK, Obata F, Le Beau MM: The CD14 monocyte differentiation antigen maps to a region encoding growth factors and receptors. Science 239:497–500,1988
Moore KJ, Andersson LP, Ingalls RR, Monks BG, Li R, Arnaout MA, Golenbock DT, Freeman MW: Divergent response to LPS and bacteria in CD14-deficient murine macrophages. J Immunol 165:4272–4280,2000
Cipolletta C, Ryan KE, Hanna EV, Trimble ER: Activation of peripheral blood CD14+ monocytes occurs in diabetes. Diabetes 54:2779–2786,2005
Fernandez-Real JM, Broch M, Richart C, Vendrell J, Lopez-Bermejo A, Ricart W: CD14 monocyte receptor, involved in the inflammaroty cascade, and insulin sensitivity. J Clin Endocrin Metab 88:1780–1784,2003
Vyberg M, Ravn V, Andersen B: Pattern of progression in liver injury following jejunoileal bypass for morbid obesity. Liver 7:271–276,1987
Brun P, Castagliuolo I, Leo VD, Buda A, Pinzani M, Palu G, Martines D: Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 292:G518–G525,2007
Pappo I, Becovier H, Berry EM, Freund HR: Polymyxin B reduces cecal flora, TNF production and hepatic steatosis during total parenteral nutrition in the rat. J Surg Res 51:106–112,1991
Poggi M, Bastelica D, Gual P, Iglesias M, Gremeaux T, Knauf C, Peiretti F, Verdier M, Juhan-Vague I, Tanti J, Burcelin R, Alessi M: C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against insulin resistance that develops in white adipose tissue in response to a high-fat diet. Diabetologia 50:1267–1276,2007
Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, Itoh M, Yuan X, Mizuarai S, Kotani H, Yamaoka S, Miyake K, Aoe S, Kamei Y, Ogawa Y: Role of the toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:84–91,2007
Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI: Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 307:1915–1920,2005