Diabetes

Công bố khoa học tiêu biểu

* Dữ liệu chỉ mang tính chất tham khảo

Sắp xếp:  
Impairment of Host Resistance toListeria monocytogenesInfection in Liver ofdb/dbandob/obMice
Diabetes - Tập 54 Số 1 - Trang 182-189 - 2005
Shin Ikejima, Sanae Sasaki, Hiroshi Sashinami, Fumiaki Mori, Yoshiji Ogawa, Teruo Nakamura, Yoshinao Abe, Koichi Wakabayashi, Toshihiro Suda, Akio Nakane

Leptin is an adipocyte-derived hormone that regulates a number of physiological functions, including energy homeostasis and immune function. In immune responses, leptin plays a role in the induction of inflammation. We investigated a role of leptin in Listeria monocytogenes infection using leptin receptor–deficient db/db mice and leptin-deficient ob/ob mice. These mutant mice were highly susceptible to L. monocytogenes, and the elimination of bacteria from the liver was inhibited. After infection, the induction of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and KC mRNA in the liver of db/db mice and the MCP-1 mRNA expression in the liver of ob/ob mice was decreased compared with their heterozygote littermates. Leptin replacement in ob/ob mice resulted in improvement of anti-listerial resistance and the MCP-1 mRNA expression. The elimination of L. monocytogenes was significantly enhanced, and the expression of MCP-1 and KC mRNA was completely reversed in db/db mice by insulin treatment. These results suggest that leptin is required for host resistance to L. monocytogenes infection and that hyperglycemia caused by leptin deficiency is involved in the inefficient elimination of bacteria from the liver. Moreover, defect of MCP-1 expression in the liver may be involved in the attenuated host resistance in these mutant mice.

Endoplasmic Reticulum Stress Is Reduced in Tissues of Obese Subjects After Weight Loss
Diabetes - Tập 58 Số 3 - Trang 693-700 - 2009
Margaret F. Gregor, Ling Yang, Elisa Fabbrini, B. Selma Mohammed, J. Christopher Eagon, Gökhan S. Hotamışlıgil, Samuel Klein

OBJECTIVE—Obesity is associated with insulin resistance and type 2 diabetes, although the mechanisms linking these pathologies remain undetermined. Recent studies in rodent models revealed endoplasmic reticulum (ER) stress in adipose and liver tissues and demonstrated that ER stress could cause insulin resistance. Therefore, we tested whether these stress pathways were also present in obese human subjects and/or regulated by weight loss.

RESEARCH DESIGN AND METHODS—Eleven obese men and women (BMI 51.3 ± 3.0 kg/m2) were studied before and 1 year after gastric bypass (GBP) surgery. We examined systemic insulin sensitivity using hyperinsulinemic-euglycemic clamp studies before and after surgery and collected subcutaneous adipose and liver tissues to examine ER stress markers.

RESULTS—Subjects lost 39 ± 9% body wt at 1 year after GBP surgery (P < 0.001), which was associated with a marked improvement in hepatic, skeletal muscle, and adipose tissue insulin sensitivity. Markers of ER stress in adipose tissue significantly decreased with weight loss. Specifically, glucose-regulated protein 78 (Grp78) and spliced X-box binding protein-1 (sXBP-1) mRNA levels were reduced, as were phosphorylated elongation initiation factor 2α (eIF2α) and stress kinase c-Jun NH2-terminal kinase 1 (JNK1) (all P values <0.05). Liver sections from a subset of subjects showed intense staining for Grp78 and phosphorylated eIF2α before surgery, which was reduced in post-GBP sections.

CONCLUSIONS—This study presents important evidence that ER stress pathways are present in selected tissues of obese humans and that these signals are regulated by marked weight loss and metabolic improvement. Hence, this suggests the possibility of a relationship between obesity-related ER stress and metabolic dysfunction in obese humans.

From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
Diabetes - Tập 58 Số 4 - Trang 773-795 - 2009
Ralph A. DeFronzo
Activation of the Peripheral Endocannabinoid System in Human Obesity
Diabetes - Tập 54 Số 10 - Trang 2838-2843 - 2005
Stefan Engeli, Jana Böhnke, M Feldpausch, Kerstin Gorzelniak, Jürgen Janke, Sándor Bátkai, Pál Pacher, Judy Harvey-White, Friedrich C. Luft, Arya M. Sharma, Jens Jordan

Obesity is the main risk factor for the development of type 2 diabetes. Activation of the central endocannabinoid system increases food intake and promotes weight gain. Blockade of the cannabinoid type 1 (CB-1) receptor reduces body weight in animals by central and peripheral actions; the role of the peripheral endocannabinoid system in human obesity is now being extensively investigated. We measured circulating endocannabinoid concentrations and studied the expression of CB-1 and the main degrading enzyme, fatty acid amide hydrolase (FAAH), in adipose tissue of lean (n = 20) and obese (n = 20) women and after a 5% weight loss in a second group of women (n = 17). Circulating levels of anandamide and 1/2-arachidonoylglycerol were increased by 35 and 52% in obese compared with lean women (P < 0.05). Adipose tissue mRNA levels were reduced by −34% for CB-1 and −59% for FAAH in obese subjects (P < 0.05). A strong negative correlation was found between FAAH expression in adipose tissue and circulating endocannabinoids. Circulating endocannabinoids and CB-1 or FAAH expression were not affected by 5% weight loss. The expression of CB-1 and FAAH was increased in mature human adipocytes compared with in preadipocytes and was found in several human tissues. Our findings support the presence of a peripheral endocannabinoid system that is upregulated in human obesity.

Điều Trị Dài Hạn Bằng Rapamycin Gây Ra Tình trạng Không ThTolérable Glucose và Tăng Mỡ Máu Thông Qua Việc Tăng Cường Gluconeogenesis Ở Gan và Làm Giảm Lưu Trữ Lipid Trong Mô Mỡ Dịch bởi AI
Diabetes - Tập 59 Số 6 - Trang 1338-1348 - 2010
Vanessa P. Houde, Sophie Brûlé, William T. Festuccia, Pierre-Gilles Blanchard, Kerstin Bellmann, Yves Deshaies, André Marette
MỤC TIÊU

Đường dẫn mTOR (mammalian target of rapamycin)/p70 S6 kinase 1 (S6K1) là một thành phần tín hiệu quan trọng trong việc phát triển tình trạng kháng insulin liên quan đến béo phì và hoạt động như một vòng phản hồi âm cảm nhận dinh dưỡng đối với đường dẫn phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase)/Akt. Trong khi việc điều trị cấp tính các tế bào mục tiêu insulin bằng chất ức chế mTOR phức hợp 1 (mTORC1) rapamycin ngăn chặn tình trạng kháng insulin do dinh dưỡng, ảnh hưởng mãn tính của rapamycin đối với độ nhạy insulin và chuyển hóa glucose trong cơ thể vẫn còn mơ hồ.

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Để đánh giá các tác động chuyển hóa của việc ức chế mãn tính đường dẫn mTORC1/S6K1, chuột được điều trị bằng rapamycin (2 mg/kg/ngày) hoặc dung môi trong 15 ngày trước khi phân tích chuyển hóa.

KẾT QUẢ

Điều trị rapamycin mãn tính đã giảm mỡ cơ thể và số lượng tế bào mỡ, điều này liên quan đến việc hạ thấp có phối hợp của các gen liên quan đến cả việc hấp thụ và xuất lipid. Điều trị bằng rapamycin cũng thúc đẩy tình trạng kháng insulin, tình trạng không tolérable glucose nghiêm trọng, và tăng sản xuất glucose mới. Điều này liên quan đến việc biểu hiện tăng cao của các gen điều khiển gluconeogenic chính ở gan, PEPCK và G6Pase, cũng như việc biểu hiện tăng cường của coactivator phiên mã peroxisome proliferator–activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) cùng với việc tăng cường tuyển dụng nhân của FoxO1, CRTC2, và CREB. Những thay đổi này được quan sát thấy mặc dù sự kích hoạt bình thường của trạm thụ thể insulin/PI 3-kinase/Akt trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin, như mong đợi từ việc chặn vòng phản hồi âm mTORC1/S6K1.

KẾT LUẬN

Các phát hiện này hé lộ một cơ chế mới mà qua đó mTORC1/S6K1 kiểm soát gluconeogenesis thông qua việc điều chỉnh nhiều yếu tố phiên mã chính. Sự khởi động mạnh mẽ của chương trình gluconeogenic trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin là cơ sở cho sự phát triển của tình trạng không tolérable glucose nghiêm trọng ngay cả khi có sự duy trì tín hiệu insulin gan đến Akt và mặc dù có sự giảm nhẹ trong lượng mỡ cơ thể.

Khảo Sát Toàn Bộ Gen Về Các Loci Liên Kết Với Nồng Độ Glucose Và HbA1c Trong Một Mẫu Dân Cư Căn Cứ Người Da Trắng Dịch bởi AI
Diabetes - Tập 51 Số 3 - Trang 833-840 - 2002
James B. Meigs, Carolien Panhuysen, Richard H. Myers, Peter W.F. Wilson, L. Adrienne Cupples

Các mức glucose trong máu cao là dấu hiệu chính của bệnh tiểu đường loại 2 cũng như là một yếu tố nguy cơ mạnh mẽ cho sự phát triển của bệnh này. Chúng tôi đã thực hiện một cuộc tìm kiếm toàn bộ gen cho các gen liên quan đến bệnh tiểu đường, sử dụng các đo lường về glycémie như là các đặc điểm định lượng trong 330 gia đình từ Nghiên Cứu Tim Mạch Framingham. Trong số 3,799 người tham gia tại chu kỳ kiểm tra thứ 5 của Nghiên Cứu Hậu Duệ (1991–1995), 1,461, 1,251 và 771 nam (49%) và nữ đã cung cấp thông tin về mức glucose nhịn ăn trung bình 20 năm, glucose nhịn ăn hiện tại, và HbA1c, tương ứng, và 1,308 người đã đóng góp dữ liệu kiểu gen (sử dụng 401 chỉ thị vi nhân với khoảng cách trung bình 10 cM). Các mức của các đặc điểm glycémique đã được điều chỉnh cho tuổi, việc hút thuốc lá, sử dụng rượu và estrogen, hoạt động thể chất và chỉ số khối cơ thể (BMI). Chúng tôi đã xếp hạng các sai số chuẩn hóa từ các mô hình này, tạo ra các độ lệch chuẩn hóa từ các hạng, và sử dụng mô hình thành phần phương sai được triển khai trong SOLAR (Quy trình Phân tích Liên kết Oligogenic Tuần tự) để đánh giá liên kết với các độ lệch chuẩn hóa như là các đặc điểm định lượng. Chúng tôi tìm thấy bằng chứng đạt đỉnh cho liên kết với các mức glucose nhịn ăn trung bình 20 năm trên nhiễm sắc thể 1 tại khoảng 247 cM từ p-telomere (pter) (logarithm của nguy cơ nhiều điểm [LOD] 2.33) và trên nhiễm sắc thể 10 tại khoảng 86 cM từ pter (LOD nhiều điểm 2.07); với các mức glucose nhịn ăn hiện tại trên nhiễm sắc thể 1 tại khoảng 218 cM từ pter (LOD nhiều điểm 1.80) và trên nhiễm sắc thể 10 tại khoảng 96 cM từ pter (LOD nhiều điểm 2.15); và đối với các mức HbA1c trên nhiễm sắc thể 1 tại khoảng 187 cM (LOD nhiều điểm 2.81). Phân tích này của các gia đình châu Âu không chọn lọc gợi ý việc xác định các loci đặc điểm định lượng ảnh hưởng đến cân bằng glucose trên các nhiễm sắc thể 1q và 10q. Các phát hiện tại khoảng 187–218 cM trên nhiễm sắc thể 1 dường như lặp lại các liên kết đã được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây của các quần thể khác, chỉ ra rằng vùng nhiễm sắc thể lớn này cần được xem xét kỹ lưỡng hơn trong việc tìm kiếm các gen nhạy cảm với bệnh tiểu đường loại 2.

#tiểu đường loại 2 #glucose #HbA1c #gen #nhiễm sắc thể #nghiên cứu di truyền
Sự tổn thương của Glycerol Phosphate Shuttle trong các tiểu đảo từ chuột bị tiểu đường do Streptozocin ở giai đoạn sơ sinh Dịch bởi AI
Diabetes - Tập 40 Số 2 - Trang 227-232 - 1991
Marie-Hélène Giroix, Joanne Rasschaert, D Bailbé, V. Leclercq‐Meyer, Abdullah Sener, Bernard Portha, Willy Malaisse

Trong các tiểu đảo từ chuột trưởng thành đã được tiêm streptozocin trong giai đoạn sơ sinh, phản ứng oxy hóa và tiết ra D-glucose bị ảnh hưởng nặng nề hơn so với phản ứng được kích thích bởi L-leucine. Một lời giải thích khả thi cho sự khiếm khuyết ưu tiên này được tìm kiếm bằng cách so sánh tỷ lệ glycotysis hiếu khí, được xem là tổng hợp chuyển đổi D-[3,4-14C]glucose thành CO2 gán nhãn, pyruvate, và axit amin, với dòng chảy glycolytic tổng thể, được đánh giá từ sự chuyển đổi của D-[5-3H]glucose thành 3H2O. Một sự suy yếu ưu tiên của glycolysis hiếu khí so với tổng thể đã được phát hiện trong các tiểu đảo từ chuột tiểu đường được ủ ở cả nồng độ D-glucose thấp hoặc cao. Điều này trùng khớp với việc giảm mạnh trong ty thể tiểu đảo của chuột tiểu đường về cả khả năng tạo ra 3H2O cơ bản (không có Ca2+) từ L-[2-3H]glycerol-3-phosphate và sự gia tăng do Ca2+ trong sự khử trùng [3H]glycerophosphate. Ty thể của chuột tiểu đường cũng kém hiệu quả hơn so với động vật đối chứng trong việc tạo ra 14CO2 từ [1-14C]-2-ketoglutarate. Tuy nhiên, sự thay đổi do tiểu đường của 2-ketoglutarate dehydrogenase trong ty thể tiểu đảo ít rõ rệt hơn so với đó của glycerophosphate dehydrogenase liên kết FAD và không liên quan đến bất kỳ thay đổi nào trong khả năng phản ứng với Ca2+. Ty thể tiểu đảo siêu âm của chuột tiểu đường cho thấy hoạt động dehydrogenase glutamate bình thường đến hơi tăng cao. Vì vậy, chúng tôi đề xuất rằng sự suy yếu ưu tiên của các phản ứng oxy hóa và tiết ra của tế bào tiểu đảo đối với D-glucose trong mô hình tiểu đường thực nghiệm này có thể ít nhất một phần do sự chuyển đổi các phương thức khử thành ty thể bị biến đổi, được trung gian bởi glycerol phosphate shuttle.

Thay đổi trong cơ chế phòng thủ mô chống gốc tự do trong bệnh tiểu đường do streptozocin gây ra ở chuột: Ảnh hưởng của điều trị insulin Dịch bởi AI
Diabetes - Tập 36 Số 9 - Trang 1014-1018 - 1987
Saleh A. Wohaieb, David V. Godin

Chúng tôi đã điều tra khả năng liên quan của các quá trình liên quan đến gốc oxy phản ứng trong bệnh tiểu đường mãn tính (12 tuần) được gây ra ở chuột bởi streptozocin (STZ). Bệnh tiểu đường đã liên quan đến sự tăng cường hoạt động của catalase (CAT), glutathione reductase (GSSG-RD) và CuZn-superoxide dismutase (SOD) trong tuyến tụy và của CAT và GSSG-RD trong tim. Mặt khác, gan của chuột tiểu đường cho thấy sự giảm tổng quát trong CAT, glutathione peroxidase (GSH-PX) và SOD cũng như trong các mức glutathione khử (GSH). Thận của chuột tiểu đường cũng cho thấy sự giảm trong CAT và SOD, nhưng hoạt động của GSH-PX đã tăng lên. Điều trị bằng insulin (9–12 U/kg trọng lượng cơ thể) được bắt đầu sau 8 tuần bị tiểu đường và tiếp tục trong 4 tuần đã đảo ngược tất cả những thay đổi trên trong trạng thái chống oxy hóa của mô.

Kết quả của chúng tôi gợi ý sự hiện diện của căng thẳng oxy hóa gia tăng trong bệnh tiểu đường không kiểm soát như được biểu hiện bởi sự thay đổi rõ rệt trong hoạt động của các enzym chống oxy hóa mô, mức độ mà gia tăng với mức độ gầy gò. Các kiểu thay đổi phức tạp quan sát được trong các mô khác nhau được cho là kết quả của sự gia tăng bù đắp trong hoạt động của các enzym (thường liên quan đến các enzym có hoạt động thấp trong các mô kiểm soát) và các tác động ức chế trực tiếp, có thể xuất phát từ sự gia tăng hoạt động oxy hóa trong mô. Những phát hiện của chúng tôi hỗ trợ quan điểm rằng trạng thái chống oxy hóa của mô có thể là một yếu tố quan trọng trong nguyên nhân bệnh tiểu đường và các biến chứng của nó.

#tiểu đường #streptozocin #gốc tự do #enzyme chống oxy hóa #insulin #căng thẳng oxy hóa
MCH−/− Mice Are Resistant to Aging-Associated Increases in Body Weight and Insulin Resistance
Diabetes - Tập 55 Số 2 - Trang 428-434 - 2006
Justin Y. Jeon, Richard L. Bradley, Efi Kokkotou, Francis E. Marino, Xiaomei Wang, Pavlos Pissios, Eleftheria Maratos–Flier

Ablation of the hypothalamic peptide, melanin-concentrating hormone (MCH), leads to a lean phenotype and resistance to diet-induced obesity. Observation of MCH−/− mice at older ages suggested that these effects persist in mice >1 year old. Leanness secondary to caloric restriction is known to be associated with improved glucose tolerance as well as an overall increase in life span. Because the MCH−/− model represents leanness secondary to increased energy expenditure rather than caloric restriction, we were interested in determining whether this model of leanness would be associated with beneficial metabolic effects at older ages. To assess the effects of MCH ablation over a more prolonged period, we monitored male and female MCH−/− mice up to 19 months. The lean phenotype of MCH−/− mice persisted over the duration of the study. At 19 months, MCH−/− male and female mice weighed 23.4 and 30.8% less than their wild-type counterparts, a result of reduced fat mass in MCH−/− mice. Aged MCH−/− mice exhibited better glucose tolerance and were more insulin sensitive compared with wild-type controls. Aging-associated decreases in locomotor activity were also attenuated in MCH−/− mice. We also evaluated two molecules implicated in the pathophysiology of aging, p53 and silent inflammatory regulator 2 (Sir2). We found that expression of the tumor suppressor protein p53 was higher in MCH−/− mice at 9 and 19 months of age. In contrast, expression of Sir2 was unchanged. In aggregate, these findings suggest that MCH ablation improves the long-term outcome for several indicators of the aging process.

Genome-Wide and Fine-Mapping Linkage Studies of Type 2 Diabetes and Glucose Traits in the Old Order Amish
Diabetes - Tập 52 Số 2 - Trang 550-557 - 2003
Wen‐Chi Hsueh, Pamela L. St. Jean, Braxton D. Mitchell, Toni I. Pollin, William C. Knowler, Margaret G. Ehm, Callum J. Bell, H. Sakul, Michael J. Wagner, Daniel K. Burns, Alan R. Shuldiner

We conducted a genome scan using a 10-cM map to search for genes linked to type 2 diabetes in 691 individuals from a founder population, the Old Order Amish. We then saturated two regions on chromosomes 1 and 14 showing promising linkage signals with additional markers to produce a ∼2-cM map for fine mapping. Analyses of both discrete traits (type 2 diabetes and the composite trait of type 2 diabetes and/or impaired glucose homeostasis [IGH]), and quantitative traits (glucose levels during a 75-g oral glucose challenge, designated glucose 0–180 and HbA1c) were performed. We obtained significant evidence for linkage to type 2 diabetes in a novel region on chromosome 14q11 (logarithm of odds [LOD] for diabetes = 3.48, P = 0.00005). Furthermore, we observed evidence for the existence of a diabetes-related locus on chromosome 1q21-q24 (LOD for type 2 diabetes/IGH = 2.35, P = 0.0008), a region shown to be linked to diabetes in several other studies. Suggestive evidence for linkage to glucose traits was observed on three other regions: 14q11-q13 (telomeric to that above with LOD = 1.82–1.85 for glucose 150 and 180), 1p31 (LOD = 1.28–2.30 for type 2 diabetes and glucose 120–180), and 18p (LOD = 3.07, P = 0.000085 for HbA1c and LOD = 1.50 for glucose 0). In conclusion, our findings provide evidence that type 2 diabetes susceptibility genes reside on chromosomes 1, 14, and 18.

Tổng số: 686   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 10