Thiếu hụt tế bào β và gia tăng apoptosis tế bào β ở người mắc tiểu đường típ 2
Tóm tắt
Tiểu đường típ 2 được đặc trưng bởi sự suy giảm tiết insulin. Một số, nhưng không phải tất cả các nghiên cứu cho thấy rằng sự giảm khối lượng tế bào β góp phần vào tình trạng này. Chúng tôi đã nghiên cứu mô tụy từ 124 ca phẫu thuật bệnh lý: 91 ca béo phì (BMI >27 kg/m2; 41 ca mắc tiểu đường típ 2, 15 ca rối loạn glucose lúc đói [IFG], và 35 ca không mắc tiểu đường) và 33 ca gầy (BMI <25 kg/m2; 16 ca tiểu đường típ 2 và 17 ca không mắc tiểu đường). Chúng tôi đã đo khối lượng tương đối của tế bào β, tần suất apoptosis và tái sinh tế bào β, cũng như sự hình thành tiểu đảo mới từ ống ngoại tiết (neogenesis). Khối lượng tương đối của tế bào β tăng lên ở các ca béo phì so với các ca gầy không mắc tiểu đường (P = 0.05) thông qua cơ chế gia tăng neogenesis (P < 0.05). Những người béo phì mắc IFG và tiểu đường típ 2 có khối lượng tế bào β giảm 40% (P < 0.05) và 63% (P < 0.01), trong khi các ca gầy mắc tiểu đường típ 2 có khối lượng tế bào β giảm 41% (P < 0.05) so với các ca không mắc tiểu đường, cả ở nhóm béo phì và gầy. Tần suất tái sinh tế bào β rất thấp ở tất cả các ca và không khác biệt giữa các nhóm. Neogenesis, trong khi tăng lên với tình trạng béo phì, tương đương giữa các ca béo phì mắc tiểu đường típ 2, IFG hoặc không mắc tiểu đường và trong các ca gầy mắc tiểu đường típ 2 hoặc không mắc tiểu đường. Tuy nhiên, tần suất apoptosis tế bào β tăng gấp 10 lần ở các ca gầy và gấp 3 lần ở các ca béo phì mắc tiểu đường típ 2 so với nhóm chứng không mắc tiểu đường tương ứng của họ (P < 0.05). Chúng tôi kết luận rằng khối lượng tế bào β bị giảm trong tiểu đường típ 2 và cơ chế gây ra tình trạng này là do gia tăng apoptosis tế bào β. Vì khiếm khuyết chính dẫn đến sự giảm khối lượng tế bào β trong tiểu đường típ 2 là sự gia tăng apoptosis, trong khi sự hình thành tiểu đảo mới và tái sinh tế bào β là bình thường, các phương pháp điều trị nhằm ngăn chặn apoptosis có thể là một phát triển mới quan trọng trong việc quản lý tiểu đường típ 2, vì phương pháp này có thể thực sự đảo ngược bệnh đến một mức độ nào đó thay vì chỉ giảm nhẹ glycemia.
Từ khóa
#tiểu đường típ 2 #tế bào β #apoptosis #khối lượng tế bào β #neogenesisTài liệu tham khảo
Kudva YC, Butler PC: Insulin secretion in type-2 diabetes mellitus. In Clinical Research in Diabetes and Obesity. Volume 2: Diabetes and Obesity. Draznin B, Rizza R, Eds. Totowa, NJ, Humana Press,1997, p. 119–136
DeFronzo RA: Lilly Lecture 1987: the triumvirate: cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 37: 667–687,1988
Burke JP, Williams K, Gaskill SP, Hazuda HP, Haffner SM, Stern MP: Rapid rise in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to 1996: results from the San Antonio Heart Study. Arch Int Med 159: 1450–1456,1999
Center for Disease Control and Prevention: Trends in the prevalence and incidence of self reported diabetes mellitus: United States, 1980–1994. MMWR 46: 1014–1018,1997
Ludvik B, Nolan JJ, Baloga J, Sacks D, Olefsky J: Effect of obesity on insulin resistance in normal subjects and patients with NIDDM. Diabetes 44: 1121–1125,1995
Polonsky KS: Dynamics of insulin secretion in obesity and diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 24 (Suppl. 2): S29–S31,2000
Flier SN, Kulkarni RN, Kahn CR: Evidence for a circulating islet growth factor in insulin resistant states. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 7475–7480,2001
Kloppel G, Mattias L, Habich K, Oberholzer M, Heitz PU: Islet pathology and the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus revisited. Surv Synth Pathol Res 4: 110–125,1985
Finegood DT, Scaglia L, Bonner-Weir S: Dynamics of β-cell mass in the growing rat pancreas: estimation with a simple mathematical model. Diabetes 44: 249–256,1995
Kahn SE, Andrikopoulos S, Verchere CB: Islet amyloid: a long recognized but under appreciated pathological feature of type 2 diabetes. Diabetes 48: 241–253,1999
Cooper GJS, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KBM: Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. Proc Natl Acad Sci U S A 84: 8628–8632,1987
Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA: Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type 2 diabetes mellitus. Nature 368: 756–760,1994
Schubert D, Behl C, Lesley R, Brack A, Dargusch R, Sagara Y, Kimura H: Amyloid peptides are toxic via a common oxidative mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 1989–1993,1995
Janson J, Ashley RH, Harrison D, McIntyre S, Butler PC: The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles. Diabetes 48: 491–498,1999
Gepts W: Contribution a l’etude morphologique des ilots de Langerhans au cours du diabete. Ann Soc Roy Sci Med Nat 10: 1,1957
Maclean N, Ogilvie R: Quantitative estimation of the pancreatic islet tissue in diabetic subjects. Diabetes 4: 367–376,1955
Stefan Y, Orci L, Malaisse-Lagae F, Perrelet A, Patel Y, Unger RH: Quantitation of endocrine cell content in the pancreas of nondiabetic and diabetic humans. Diabetes 31: 694–700,1982
Saito K, Yaginuma N, Takahashi T: Differential volumetry of A, B and D cells in the pancreatic islets of diabetic and nondiabetic subjects. Tohoku J Exp Med 129: 273–283,1979
Rahier J, Goebbels RM, Henquin JC: Cellular composition of the human diabetic pancreas. Diabetologia 24: 366–371,1983
Clark A, Wells CA, Buley ID, Cruickshank JK, Vanhegan RI, Matthews DR, Cooper GJ, Holman RR, Turner RC: Islet amyloid, increased alpha cells, reduced beta cells and exocrine fibrosis; quantative changes in pancreas in type-2 diabetes. Diabetes Res 9: 151–160,1988
Guiot Y, Sempoux C, Moulin P, Rahier J: No decrease of the β-cell mass in type 2 diabetic patients. Diabetes 50 (Suppl. 1): S188,2001
Sakuraba H, Mizukami H, Yagihashi N, Wada R, Hanyu C, Yagihashi S: Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese type II diabetic patients. Diabetologia 45: 85–96,2002
O’Brien TD, Butler AE, Roche PC, Johnson KH, Butler PC: Islet amyloid polypeptide in human insulinomas: evidence for intracellular amyloidogenesis. Diabetes 43: 329–336,1994
Clarke MR, Baker EE, Weyant RJ, Hill L, Carty SE: Proliferative activity in pancreatic endocrine tumors: association with function, metastases, and survival. Endocr Pathol 8: 181–187,1997
Fonseca V, Berger LA, Beckett AG, Dandona P: Size of pancreas in diabetes mellitus: a study based on ultrasound. Br Med J (Clin Res Ed) 291: 1240–1241,1985
Bonner-Weir S, Trent DF, Weir GC: Partial pancreatectomy in the rat and subsequent defect in glucose-induced insulin release. J Clin Invest 71: 1544–1554,1983
McCulloch DK, Koerker DJ, Kahn SE, Bonner-Weir S, Palmer JP: Correlations of in vivo β-cell function tests with β-cell mass and pancreatic insulin content in streptozotocin-administered baboons. Diabetes 40: 673–679,1991
Kjems LL, Kirby BM, Welsh EM, Veldhuis JD, Straume M, McIntyre SS, Yang D, Lefebvre P, Butler PC: Decrease in β-cell mass leads to impaired pulsatile insulin secretion, reduced postprandial heptic insulin clearance, and relative hyperglucagonemia in the minipig. Diabetes 50: 2001–2012,2001
Kendall DM, Sutherland DER, Najarian JS, Goetz FC, Robertson RP: Effects of hemipanreatectomy on insulin secretion and glucose tolerance in healthy humans. N Engl J Med 322: 898–930,1990
Seaquist ER, Robertson RP: Effects of hemipancreatectomy on pancreatic alpha and beta cell function in healthy human donors. J Clin Invest 89: 1761–1766,1992
Robertson RP, Lanz KJ, Sutherland DER, Seaquist ER: Relationship between diabetes and obesity 9–18 years after hemipancreatectomy and transplantation in donors and recipients. Transplantation 73: 736–741,2002
Butler AE, Janson J, Ritzel R, Sultana C, Soeller WC, Butler PC: Accelerated apoptosis overcomes increased replication to cause β-cell loss in diabetes in mice transgenic for h-IAPP (Abstract). Diabetes 51 (Suppl. 2): A7,2002
Tyrberg B, Ustinov J, Otonkoski T, Andersson A: Stimulated endocrine cell proliferation and differentiation in transplanted human pancreatic islets: effects of the ob gene and compensatory growth of the implanted organ. Diabetes 50: 301–307,2001
Tse EO, Gregoire FM, Reusens B, Remacle C, Hoet JJ, Johnson PR, Stern JS: Changes of islet size and islet size distribution resulting from protein-malnutrition in lean (Fa/Fa) and obese (fa/fa) Zucker rats. Obes Res 5: 563–571,1997
Swenne I: The role of glucose in the vitro regulation of cell cycle kinetics and proliferation of fetal pancreatic β-cells. Diabetes 31: 754–760,1982
Bonner-Weir S, Deery D, Leahy JL, Weir GC: Compensatory growth of pancreatic β-cells in adult rats after short-term glucose infusion. Diabetes 38: 49–53,1989
Zhu M, Noma Y, Mizuno A, Sano T, Shima K: Poor capacity for proliferation of pancreatic β-cells in Otsuka-Long-Evans-Tokushima fatty rat, a model of spontaneous NIDDM. Diabetes 45: 941–946,1996
Swenne I, Andersson A: Effect of genetic background on the capacity for islet cell replication in mice. Diabetologia 25: 269–272,1983
Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE: A second pathway for regeneration of adult exocrine and endocrine pancreas, a possible recapitulation of embryonic development. Diabetes 42: 1715–1720,1993
Bouwens L, Pipeleers DG: Extra-insular beta cells associated with ductules are frequent in adult human pancreas. Diabetologia 41: 629–633,1998
Boyd GL, Robinson WL: Evidence of regeneration of pancreas in an insulin treated case of diabetes. Am J Path 1: 135–147,1925
Westermark P, Wilander E: The influence of amyloid deposits on the islet volume in maturity onset diabetes mellitus. Diabetologia 15: 417–421,1978
Howard CF: Longitudinal studies on the development of diabetes in individual Macaca nigra. Diabetologia 29: 301–306,1986
Howard CF, Van Bueren A: Changes in islet cell composition during development of diabetes in Macaca nigra. Diabetes 35: 165–171,1986
De Koning EJP, Bodkin NL, Hansen BC, Clark A: Diabetes mellitus in Macaca mulatta monkeys is characterised by islet amyloidosis and reduction in β-cell population. Diabetologia 36: 378–384,1993
O’Brien TD, Hayden DW, Johnson KH, Fletcher TF: Immunohistochemical morphometry of pancreatic endocrine cells in diabetic, normoglycaemic glucose-intolerant and normal cats. J Comp Pathol 96: 357–369,1986
Westermark P, Engstrom U, Johnson KH, Westermark GT, Betsholtz C: Islet amyloid polypeptide; pinpointing amino acid residues linked to amyloid fibril formation. Proc Natl Acad Sci U S A 87: 5036–5040,1990
Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee JI, Friedman JM: Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 379: 632–635,1996
Soeller WC, Janson J, Emeigh Hart S, Parker JC, Carty MD, Stevenson RW, Kreutter DK, Butler PC: Islet amyloid-assocaited diabetes in obese Avy/a mice expressing human islet amyloid polypeptide. Diabetes 47: 743–750,1998
Biarnés M, Montolio M, Nacher V, Raurell M, Soler J, Montanya E: β-Cell death and mass in syngeneically transplanted islets exposed to short- and long-term hyperglycemia. Diabetes 51: 66–72,2002
Bretherton-Watt D, Ghatei MA, Bloom SR, Jamal H, Ferrier FJM, Girgis SI, Legon S: Altered islet amyloid polypeptide (amylin) gene expression in rat models of diabetes. Diabetelogia 32: 881–883,1989