Cell Death and Disease

Ferroptosis là một loại cell chết mới được phát hiện trong những năm gần đây, thường đi kèm với sự tích lũy một lượng lớn sắt và sự peroxid hóa lipid trong quá trình chết tế bào; sự xảy ra của ferroptosis phụ thuộc vào sắt. Các yếu tố kích thích ferroptosis có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến glutathione peroxidase thông qua các con đường khác nhau, dẫn đến sự giảm khả năng chống oxy hóa và sự tích lũy các loài oxy phản ứng (ROS) lipit trong tế bào, cuối cùng dẫn đến cái chết tế bào do oxy hóa. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng ferroptosis có liên quan mật thiết đến các quá trình bệnh sinh của nhiều bệnh, như khối u, bệnh lý hệ thần kinh, tổn thương thiếu máu - tái tưới máu, tổn thương thận và bệnh máu. Cách can thiệp vào sự xuất hiện và phát triển của các bệnh liên quan bằng cách điều chỉnh ferroptosis của tế bào đã trở thành một điểm nóng và trọng tâm của nghiên cứu và điều trị nguyên nhân, nhưng các thay đổi chức năng và các cơ chế phân tử cụ thể của ferroptosis vẫn cần được khám phá thêm. Bài báo này tóm tắt có hệ thống những tiến bộ mới nhất trong nghiên cứu ferroptosis, với mục tiêu cung cấp tài liệu tham khảo để hiểu sâu hơn về nguyên nhân bệnh và đề xuất các mục tiêu mới cho việc điều trị các bệnh liên quan.

Việc kích thích chết tế bào và ngăn chặn sự sống sót của tế bào là những nguyên tắc chính trong liệu pháp ung thư. Kháng thuốc chống hóa trị là một vấn đề lớn trong ngành ung thư học, điều này hạn chế hiệu quả của các loại thuốc chống ung thư. Nhiều yếu tố góp phần vào kháng thuốc, bao gồm các yếu tố từ cơ thể, những biến đổi di truyền hoặc biểu sinh cụ thể trong các tế bào ung thư, v.v. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu xác định rõ các cơ chế mà qua đó các tế bào ung thư trở nên kháng thuốc trong môi trường vi mô, cách vượt qua kháng thuốc này để cải thiện hiệu quả chống ung thư vẫn chưa được xác định rõ. Sự phân lập tự thể, một cơ chế tái chế tế bào sinh lý quan trọng, hiện đang nổi lên như một tác nhân quan trọng trong phản ứng với căng thẳng chuyển hóa và trị liệu, nhằm cố gắng duy trì/phục hồi cân bằng chuyển hóa thông qua sự phân hủy catabolic của các protein thừa hoặc không cần thiết và các bào quan hỏng hoặc đã già. Gần đây, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phân lập tự thể tạo thành một mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp ung thư và việc kích thích sự phân lập tự thể trong phản ứng với các liệu pháp có thể được xem như có vai trò thúc đẩy chết tế bào hoặc sinh tồn, điều này góp phần vào hiệu quả chống ung thư của các loại thuốc này cũng như kháng thuốc. Do đó, việc hiểu rõ chức năng mới của sự phân lập tự thể có thể cho phép chúng ta phát triển một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn nhằm tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu và cải thiện kết quả lâm sàng trong việc điều trị bệnh nhân ung thư.

Sự cạn kiệt tế bào T đã được xác định lần đầu tiên trong các trường hợp nhiễm trùng mạn tính ở chuột, và sau đó đã được quan sát thấy ở con người mắc ung thư. Các tế bào T cạn kiệt trong môi trường mô khối u thể hiện sự biểu hiện quá mức của các thụ thể ức chế, giảm sản xuất cytokine hiệu ứng và hoạt động ly giải tế bào, dẫn đến sự thất bại trong việc loại bỏ ung thư. Việc phục hồi các tế bào T cạn kiệt đại diện cho một chiến lược đầy cảm hứng trong điều trị ung thư, đã đạt được những kết quả hứa hẹn và trở thành một bước đột phá quan trọng trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tổng quan hiểu biết cập nhật về các tế bào T cạn kiệt trong ung thư và các cơ chế điều hòa tiềm năng của chúng, cũng như thảo luận về các can thiệp điều trị hiện tại nhắm vào các tế bào T cạn kiệt trong các thử nghiệm lâm sàng.

Cigarette smoking is a major risk factor for atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Increasing evidence has demonstrated that nicotine impairs the cardiovascular system by targeting vascular endothelial cells, but the underlying mechanisms remain obscure. It is known that cell death and inflammation are crucial processes leading to atherosclerosis. We proposed that pyroptosis may be implicated in nicotine-induced atherosclerosis and therefore conducted the present study. We found that nicotine resulted in larger atherosclerotic plaques and secretion of inflammatory cytokines in ApoE^−/− mice fed with a high-fat diet (HFD). Treatment of human aortic endothelial cells (HAECs) with nicotine resulted in NLRP3-ASC inflammasome activation and pyroptosis, as evidenced by cleavage of caspase-1, production of downstream interleukin (IL)-1β and IL-18, and elevation of LDH activity and increase of propidium iodide (PI) positive cells, which were all inhibited by caspase-1 inhibitor. Moreover, silencing NLRP3 or ASC by small interfering RNA efficiently suppressed nicotine-induced caspase-1 cleavage, IL-18 and IL-1β production, and pyroptosis in HAECs. Further experiments revealed that the nicotine-NLRP3-ASC-pyroptosis pathway was activated by reactive oxygen species (ROS), since ROS scavenger (N-acetyl-cysteine, NAC) prevented endothelial cell pyroptosis. We conclude that pyroptosis is likely a cellular mechanism for the pro-atherosclerotic property of nicotine and stimulation of ROS to activate NLRP3 inflammasome is a signaling mechanism for nicotine-induced pyroptosis.

Tế bào khối u thể hiện những thích ứng chuyển hóa độc đáo và ngày càng được xem là những mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp ung thư mới và đặc hiệu. Trong số các mục tiêu này, hệ thống carnitine palmitoyltransferase chịu trách nhiệm chuyển fatty acid chuỗi dài (FA) từ tế bào chất vào ty thể để oxy hóa, trong đó carnitine palmitoyltransferase I (CPTI) xúc tác bước giới hạn tốc độ của quá trình oxy hóa axit béo (FAO). Với sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về vai trò quan trọng của oxy hóa axit béo trong ung thư, CPTI đã nhận được sự chú ý hồi sinh như một trung gian then chốt trong cơ chế chuyển hóa ung thư. CPTI kích hoạt FAO và cung cấp năng lượng cho sự tăng trưởng của ung thư thông qua việc sản xuất ATP và NADPH, tạo thành một phần thiết yếu trong thích ứng chuyển hóa của ung thư. Hơn nữa, CPTI cũng liên kết chức năng với các con đường và yếu tố chính khác để điều chỉnh biểu hiện gen và quá trình apoptosis của tế bào ung thư. Tại đây, chúng tôi tóm tắt những phát hiện gần đây và cập nhật hiểu biết hiện tại về FAO và CPTI trong ung thư, đồng thời cung cấp cơ sở lý thuyết cho enzyme này như một mục tiêu phân tử tiềm năng mới nổi trong can thiệp điều trị ung thư.

Tỷ lệ mắc các bệnh gan mãn tính đang ngày càng tăng, do sự bùng nổ của bệnh béo phì. Tuy nhiên, nguyên nhân và cơ chế của tổn thương gan trung gian viêm vẫn chưa được hiểu rõ. Căng thẳng mạng lưới nội chất (ER) là một yếu tố khởi đầu của cái chết tế bào và các cơ chế viêm. Mặc dù béo phì gây ra căng thẳng ER, nhưng sự tương tác giữa căng thẳng ER ở gan, sự kích hoạt inflammasome NLRP3 và tín hiệu cái chết của tế bào gan vẫn chưa được khám phá trong quá trình sinh bệnh học của các bệnh gan mãn tính. Tình trạng mỡ trong gan là một rối loạn phổ biến ảnh hưởng đến bệnh nhân béo phì; hơn nữa, 25% trong số bệnh nhân này phát triển thành viêm gan do chất béo với nguy cơ tiềm ẩn chuyển biến thành ung thư gan. Mức độ LPS huyết tương tăng đã được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm gan do chất béo. Chúng tôi giả thuyết rằng, như một hệ quả của việc tăng LPS huyết tương, căng thẳng ER có thể được kích thích và dẫn đến sự kích hoạt inflammasome NLRP3 và cái chết của tế bào gan liên quan đến sự tiến triển của viêm gan do chất béo. Trong gan của chuột béo phì, việc tiêm LPS hoặc tunicamycin dẫn đến sự kích hoạt IRE1α và PERK, dẫn đến sự biểu hiện quá mức của CHOP. Điều này, một cách ngược lại, kích hoạt inflammasome NLRP3, sau đó khởi đầu quá trình pyroptosis tế bào gan (tiết caspase-1, -11, interleukin-1β) và apoptosis (caspase-3, protein BH3-only). Ngược lại, thách thức LPS bị chặn bởi chất ức chế căng thẳng ER TUDCA, dẫn đến: giảm điều hòa CHOP, giảm hoạt động của caspase-1, caspase-11, caspase-3, giảm tiết interleukin-1β và cứu sống tế bào khỏi cái chết. Vai trò trung tâm của CHOP trong việc trung gian hóa kích hoạt các caspase gây viêm và cái chết tế bào đã được xác định bằng cách thực hiện thí nghiệm làm giảm biểu hiện ở tế bào gan chuột sơ cấp. Cuối cùng, phân tích sinh thiết gan ở bệnh nhân viêm gan do chất béo cho thấy một mối tương quan giữa việc tăng cường các dấu hiệu inflammasome và căng thẳng ER, cũng như tổn thương gan. Chúng tôi chứng minh rằng căng thẳng ER dẫn đến cái chết pyroptotic của inflammasome NLRP3 ở gan, từ đó góp phần vào cơ chế mới về tổn thương gan trung gian viêm trong các bệnh gan mãn tính. Việc ức chế sự kích hoạt inflammasome phụ thuộc vào ER và các con đường cái chết tế bào có thể đại diện cho một phương pháp điều trị tiềm năng trong các bệnh gan mãn tính.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là một bệnh gan chuyển hóa tiến triển từ tình trạng nhiễm mỡ đơn giản đến trạng thái viêm và xơ hóa. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng sự tự chết tế bào (apoptosis) và cái chết tế bào do necroptosis có thể góp phần vào sinh bệnh của NASH, dựa trên một số mô hình chuột. Tuy nhiên, cơ chế dẫn đến sự chuyển đổi từ nhiễm mỡ đơn giản sang viêm gan không rõ ràng, vì rất khó để xác định khi nào và ở đâu những cái chết tế bào xảy ra trong quá trình bệnh lý của NASH. Trong nghiên cứu hiện tại, mục tiêu của chúng tôi là điều tra loại chết tế bào nào đóng vai trò như một yếu tố kích hoạt khởi đầu viêm trong gan nhiễm mỡ. Bằng cách thiết lập một phương pháp đơn giản phân biệt giữa apoptosis và necrosis trong gan, chúng tôi phát hiện rằng necrosis xảy ra trước khi apoptosis tại thời điểm khởi phát steatohepatitis trong mô hình chế độ ăn thiếu choline, bổ sung ethionine (chế độ ăn CDE). Để điều tra thêm loại necrosis nào tham gia vào cái chết tế bào necrotic ban đầu, chúng tôi đã xem xét tác động của việc ức chế necroptosis và ferroptosis bằng cách cho dùng các chất ức chế vào chuột loại hoang dã trong mô hình chế độ ăn CDE. Ngoài ra, necroptosis được đánh giá bằng cách sử dụng chuột knockout protein kinase mixed lineage (MLKL), thiếu một thực thi viên cuối cùng của necroptosis. Do đó, việc ức chế necroptosis không ngăn chặn sự xuất hiện của cái chết tế bào necrotic, trong khi việc ức chế ferroptosis bảo vệ tế bào gan khỏi cái chết necrotic gần như hoàn toàn và ức chế sự xâm nhập đông đảo của tế bào miễn dịch và phản ứng viêm sau đó. Hơn nữa, lượng phosphatidylethanolamine oxi hóa, liên quan đến con đường ferroptosis, đã tăng lên trong mẫu gan của chuột ăn chế độ ăn CDE. Những phát hiện này cho thấy ferroptosis gan đóng vai trò quan trọng như một yếu tố kích hoạt cho việc khởi đầu viêm trong bệnh steatohepatitis và có thể là một mục tiêu điều trị để ngăn ngừa sự xuất hiện của steatohepatitis.

Các gen mã hóa protein chỉ chiếm khoảng 2% bộ gen người, trong khi phần lớn các bản sao là RNA không mã hóa (ncRNA), bao gồm RNA không mã hóa dài (lncRNA). Một lượng ngày càng tăng tài liệu đã đề xuất rằng lncRNA là yếu tố quan trọng trong ung thư. Bản sao liên quan đến ung thư đại tràng-1 (CCAT1), một lncRNA, lần đầu tiên được xác định trong ung thư đại tràng, trước đây đã cho thấy nó thúc đẩy sự phát triển của khối u và là yếu tố tiên lượng tiêu cực trong ung thư dạ dày. Tuy nhiên, cơ chế mà CCAT1 thực hiện hoạt động gây ung thư của nó vẫn chủ yếu chưa được biết đến. Gần đây, một cơ chế điều chỉnh mới đã được đề xuất, trong đó RNA có thể tương tác với nhau thông qua việc cạnh tranh chia sẻ miRNA (miRNA). Các RNA nội tiết cạnh tranh được đề xuất có thể trung gian hóa khả năng sinh học của miRNA trên các mục tiêu của chúng, do đó áp đặt một cấp độ khác của điều hòa hậu phiên mã. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chứng minh rằng CCAT1 được tăng cường trong các mô của ung thư túi mật (GBC). Việc làm im lặng CCAT1 đã làm giảm, trong khi việc tăng cường CCAT1 đã tăng cường biểu hiện của gen mục tiêu miRNA-218-5p Bmi1 thông qua việc ‘spongeing’ miRNA-218-5p một cách cạnh tranh. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng việc knockdown CCAT1 làm suy yếu sự phát triển và xâm lấn của tế bào GBC, ít nhất là một phần thông qua việc ảnh hưởng đến điều hòa Bmi1 do miRNA-218-5p. Hơn nữa, mức độ bản sao CCAT1 có tương quan với mức độ mRNA Bmi1 trong các mô GBC. Tổng thể, các kết quả này gợi ý rằng CCAT1 là một yếu tố thúc đẩy ác tính, mà hoạt động một phần thông qua việc ‘spongeing’ miRNA-218-5p.

Nhiễm virus viêm gan B (HBV) là nguyên nhân chính gây ra bệnh viêm gan nhiễm trùng, trong đó việc hồi phục lâm sàng và liệu pháp kháng virus hiệu quả liên quan đến việc kiểm soát virus kéo dài của các tế bào T hiệu ứng. Ở người, nhiễm HBV mãn tính thường có dấu hiệu phản ứng yếu hoặc vắng mặt của tế bào T đặc hiệu với virus, điều này được mô tả như trạng thái ‘kiệt sức’ với đặc trưng là hoạt động cytotoxic hiệu quả kém, sản xuất cytokine bị suy giảm và biểu hiện liên tục của nhiều thụ thể ức chế, chẳng hạn như programmed cell death-1 (PD-1), gene hoạt hóa tế bào lympho-3, antigen liên kết tế bào T cytotoxic-4 và CD244. Cả tế bào T CD4⁺ và CD8⁺ đều tham gia vào các phản ứng miễn dịch chống lại viêm gan mãn tính thông qua những cách khác nhau, có nhiều bằng chứng thuyết phục đã được đưa ra, nhằm phục hồi chức năng kháng virus của các tế bào T kiệt sức này bằng cách chặn các thụ thể ức chế này với ligand của chúng và sẽ mở đường cho sự phát triển của các chiến lược miễn dịch điều trị và phòng ngừa hiệu quả hơn cho việc điều trị các bệnh truyền nhiễm mãn tính. Một số lượng lớn các nghiên cứu đã nêu bật sự thiết yếu của sự kiệt sức của tế bào T trong các bệnh nhiễm virus, chẳng hạn như LCMV, virus viêm gan C (HCV), nhiễm virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và ung thư. Ngoài ra, việc phục hồi chức năng của tế bào T CD8⁺ đặc hiệu với HCV và HIV bằng cách chặn PD-1 đã được xác thực nhiều lần, và cũng đối với việc kiểm soát miễn dịch của khối u ở người, việc chặn con đường PD-1 có thể là một chiến lược miễn dịch chủ chốt. Mặc dù các con đường phân tử cụ thể của sự kiệt sức của tế bào T vẫn chưa rõ ràng, nhưng một số con đường phiên mã đã được liên quan đến sự kiệt sức của tế bào T gần đây; trong số đó, Blimp-1, T-bet và NFAT2 đã có khả năng điều chỉnh các tế bào T kiệt sức trong suốt quá trình nhiễm virus mãn tính, gợi ý về một số phận hệ dòng khác biệt cho phân nhóm tế bào T này. Bài viết này tổng hợp tài liệu hiện tại liên quan đến sự kiệt sức của tế bào T ở bệnh nhân viêm gan mãn tính liên quan đến HBV, các lựa chọn để xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng mới để điều trị nhiễm HBV và nhấn mạnh các ưu tiên cho các nghiên cứu tiếp theo.

Bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng dạng tế bào nhầy cao (HGSC) thường xuyên nhận được hóa trị liệu dựa trên platinum, chẳng hạn như cisplatin. Cisplatin gắn kết với DNA và gây ra tổn thương DNA culminate in apoptosis do ty thể điều khiển. Hấp dẫn, DNA ty thể bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi cisplatin nhưng mối liên hệ của nó trong quá trình kích thích chết tế bào thì hiếm khi được nghiên cứu. Chúng tôi phát hiện ra rằng các dòng tế bào HGSC nhạy cảm với cisplatin chứa nhiều nội dung ty thể hơn và mức độ ROS ty thể (mtROS) cao hơn so với các tế bào kháng lại cái chết do cisplatin gây ra. Trong các dòng tách biệt từ OVCAR-3, nội dung ty thể và tỷ lệ tiêu thụ oxy cơ bản tương quan với độ nhạy cảm với apoptosis do cisplatin gây ra. Ty thể có vai trò then chốt theo hai cách đối với độ nhạy cảm với cisplatin, vì không chỉ việc giảm BAX và BAK mà cả chất dọn dẹp ROS glutathione đều làm giảm apoptosis do cisplatin gây ra. mtROS tương quan với nội dung ty thể và việc giảm sinh học ty thể bằng cách giảm các yếu tố phiên mã PGC1α hoặc TFAM làm suy yếu cả việc kích thích mtROS và apoptosis do cisplatin gây ra. Tăng cường mtROS bằng cách ức chế hoặc giảm protein UCP2 chống lại ROS làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tương tự, việc tăng cường ROS bằng vitamin C liều cao hoặc H₂O₂ làm tăng cường apoptosis do cisplatin gây ra. Tóm lại, nội dung ty thể và khả năng sản xuất ROS từ đó quyết định một cách nghiêm trọng sự nhạy cảm của tế bào HGSC đối với apoptosis do cisplatin gây ra. Phù hợp với quan sát này, dữ liệu từ atlas protein con người (www.proteinatlas.org) chỉ ra rằng sự biểu hiện cao của protein định dấu ty thể (TFAM và TIMM23) là yếu tố dự đoán tích cực trong số bệnh nhân ung thư buồng trứng. Do đó, chúng tôi đề xuất nội dung ty thể như một dấu ấn sinh học cho phản ứng với các liệu pháp dựa trên platinum. Về mặt chức năng, điều này có thể được khai thác bằng cách tăng cường nội dung ty thể hoặc sản xuất ROS ty thể để nâng cao độ nhạy cảm với các liệu pháp chống ung thư dựa trên cisplatin.