Ferroptosis gan đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động viêm trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Cell Death and Disease - Tập 10 Số 6
Shinya Tsurusaki1, Yuichi Tsuchiya2, Tomoko Koumura3, Misaki Nakasone3, Taro Sakamoto3, Masaki Matsuoka3, Hirotaka Imai3, Cindy Kok1, Hitoshi Okochi1, Hiroyasu Nakano2, Atsushi Miyajima4, Minoru Tanaka5
1Department of Regenerative Medicine, Research Institute, National Center for Global Health and Medicine, Tokyo, Japan
2Department of Biochemistry, Toho University School of Medicine, Tokyo, Japan
3School of Pharmaceutical Sciences, Kitasato University, Tokyo Japan
4Laboratory of Stem Cell Therapy, Institute for Quantitative Biosciences, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
5Laboratory of Stem Cell Regulation, Institute for Quantitative Biosciences, The University of Tokyo, Tokyo, Japan

Tóm tắt

Tóm tắtBệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là một bệnh gan chuyển hóa tiến triển từ tình trạng nhiễm mỡ đơn giản đến trạng thái viêm và xơ hóa. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng sự tự chết tế bào (apoptosis) và cái chết tế bào do necroptosis có thể góp phần vào sinh bệnh của NASH, dựa trên một số mô hình chuột. Tuy nhiên, cơ chế dẫn đến sự chuyển đổi từ nhiễm mỡ đơn giản sang viêm gan không rõ ràng, vì rất khó để xác định khi nào và ở đâu những cái chết tế bào xảy ra trong quá trình bệnh lý của NASH. Trong nghiên cứu hiện tại, mục tiêu của chúng tôi là điều tra loại chết tế bào nào đóng vai trò như một yếu tố kích hoạt khởi đầu viêm trong gan nhiễm mỡ. Bằng cách thiết lập một phương pháp đơn giản phân biệt giữa apoptosis và necrosis trong gan, chúng tôi phát hiện rằng necrosis xảy ra trước khi apoptosis tại thời điểm khởi phát steatohepatitis trong mô hình chế độ ăn thiếu choline, bổ sung ethionine (chế độ ăn CDE). Để điều tra thêm loại necrosis nào tham gia vào cái chết tế bào necrotic ban đầu, chúng tôi đã xem xét tác động của việc ức chế necroptosis và ferroptosis bằng cách cho dùng các chất ức chế vào chuột loại hoang dã trong mô hình chế độ ăn CDE. Ngoài ra, necroptosis được đánh giá bằng cách sử dụng chuột knockout protein kinase mixed lineage (MLKL), thiếu một thực thi viên cuối cùng của necroptosis. Do đó, việc ức chế necroptosis không ngăn chặn sự xuất hiện của cái chết tế bào necrotic, trong khi việc ức chế ferroptosis bảo vệ tế bào gan khỏi cái chết necrotic gần như hoàn toàn và ức chế sự xâm nhập đông đảo của tế bào miễn dịch và phản ứng viêm sau đó. Hơn nữa, lượng phosphatidylethanolamine oxi hóa, liên quan đến con đường ferroptosis, đã tăng lên trong mẫu gan của chuột ăn chế độ ăn CDE. Những phát hiện này cho thấy ferroptosis gan đóng vai trò quan trọng như một yếu tố kích hoạt cho việc khởi đầu viêm trong bệnh steatohepatitis và có thể là một mục tiêu điều trị để ngăn ngừa sự xuất hiện của steatohepatitis.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Matteoni, C. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 116, 1413–1419 (1999).

Yatsuji, S. et al. Clinical features and outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis compared with cirrhosis caused by chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol. 24, 248–254 (2009).

Takaki, A., Kawai, D. & Yamamoto, K. Molecular mechanisms and new treatment strategies for non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Int. J. Mol. Sci. 15, 7352–7379 (2014).

Barreyro, F. J. et al. The pan-caspase inhibitor Emricasan (IDN-6556) decreases liver injury and fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 35, 953–966 (2015).

Gautheron, J. et al. A positive feedback loop between RIP3 and JNK controls non-alcoholic steatohepatitis. EMBO Mol. Med. 6, 1062–1074 (2014).

Köhn-Gaone, J. et al. Divergent inflammatory, fibrogenic, and liver progenitor cell dynamics in two common mouse models of chronic liver injury. Am. J. Pathol. 186, 1762–1774 (2016).

Jha, P. et al. Role of adipose tissue in methionine-choline-deficient model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Biochim. Biophys. Acta 1842, 959–970 (2014).

Kirsch, R. et al. Rodent nutritional model of non-alcoholic steatohepatitis: species, strain and sex difference studies. J. Gastroenterol. Hepatol. 18, 1272–1282 (2003).

Yang, Y. M. et al. Interventional potential of recombinant feline hepatocyte growth factor in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Front. Endocrinol. (Lausanne) 9, 1–10 (2018).

Dixon, S. J. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060–1072 (2012).

Yang, W. S. et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell 156, 317–331 (2014).

Kagan, V. E. et al. Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis. Nat. Chem. Biol. 13, 81–90 (2017).

Doll, S. et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nat. Chem. Biol. 13, 91–98 (2017).

Hambright, W. S., Fonseca, R. S., Chen, L., Na, R. & Ran, Q. Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration. Redox Biol. 12, 8–17 (2017).

Friedmann Angeli, J. P. et al. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice. Nat. Cell Biol. 16, 1180–1191 (2014).

Miyajima, A., Tanaka, M. & Itoh, T. Stem/progenitor cells in liver development, homeostasis, regeneration, and reprogramming. Cell Stem Cell 14, 561–574 (2014).

Matsumoto, M. et al. An improved mouse model that rapidly develops fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. Int. J. Exp. Pathol. 94, 93–103 (2013).

Stachura, J. et al. Prostaglandin protection of carbon tetrachloride-induced liver cell necrosis in the rat. Gastroenterology 81, 211–217 (1981).

Pu, W. et al. Mfsd2a+hepatocytes repopulate the liver during injury and regeneration. Nat. Commun. 7, 13369 (2016).

Afonso, M. B. et al. Necroptosis is a key pathogenic event in human and experimental murine models of non-alcoholic steatohepatitis. Clin. Sci. 129, 721–739 (2015).

Zhao, J. et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 5322–5327 (2012).

Nelson, J. E. et al. Relationship between the pattern of hepatic iron deposition and histological severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 53, 448–457 (2011).

O’Brien, J. & Powell, L. W. Non-alcoholic fatty liver disease: is iron relevant? Hepatol. Int. 6, 332–341 (2012).

Kartikasari, A. E. R. et al. Intracellular labile iron modulates adhesion of human monocytes to human endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 2257–2262 (2004).

Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol. Pathol. 35, 495–516 (2007).

Vercammen, D. et al. Inhibition of caspases increases the sensitivity of L929 cells to necrosis mediated by tumor necrosis factor. J. Exp. Med. 187, 1477–1485 (1998).

Brennan, M. A. & Cookson, B. T. Salmonella induces macrophage death by caspase-1-dependent necrosis. Mol. Microbiol. 38, 31–40 (2000).

Eguchi, A., Wree, A. & Feldstein, A. E. Biomarkers of liver cell death. J. Hepatol. 60, 1063–1074 (2014).

Vuppalanchi, R. et al. Relationship between changes in serum levels of keratin 18 and changes in liver histology in children and adults with nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 12, 2121–2130 (2014).

Thapaliya, S. et al. Caspase 3 inactivation protects against hepatic cell death and ameliorates fibrogenesis in a diet-induced NASH model. Dig. Dis. Sci. 59, 1197–1206 (2014).

Xu, B. et al. Gasdermin D plays a key role as a pyroptosis executor of non-alcoholic steatohepatitis in humans and mice. J. Hepatol. 68, 773–782 (2018).

MacHado, M. V. & Diehl, A. M. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 150, 1769–1777 (2016).

Casoinic, F., Sampelean, D., Buzoianu, A. D., Hancu, N. & Baston, D. Serum levels of oxidative stress markers in patients with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis. Rom. J. Intern. Med 54, 228–236 (2016).

Loguercio, C. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in an area of southern Italy: main clinical, histological, and pathophysiological aspects. J. Hepatol. 35, 568–574 (2001).

Lavine, J. E., Ph, D. & Tonascia, J. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 362, 1675–1685 (2010).

Valenti, L. et al. Venesection for non-alcoholic fatty liver disease unresponsive to lifestyle counselling-a propensity score-adjusted observational study. QJM 104, 141–149 (2011).

Bonkovsky, H. L. et al. Non-alcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 31, 421–429 (1999).

Horie, Y. et al. Hepatocyte-specific Pten deficiency results in steatohepatitis and hepatocellular carcinomas. J. Clin. Invest. 113, 1–20 (2012).

Itoh, M. et al. Melanocortin 4 receptor-deficient mice as a novel mouse model of nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Pathol. 179, 2454–2463 (2011).

Li, Z. et al. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis. Cell Metab. 3, 321–331 (2006).

Dannappel, M. et al. RIPK1 maintains epithelial homeostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis. Nature 513, 90–94 (2014).

Yagai, T., Miyajima, A. & Tanaka, M. Semaphorin 3E secreted by damaged hepatocytes regulates the sinusoidal regeneration and liver fibrosis during liver regeneration. Am. J. Pathol. 184, 2250–2259 (2014).

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cell Death and Disease

Tập 10 Số 6

Thông tin tác giả