Thrombopoietin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và vai trò sinh lý của Thrombopoietin

Thrombopoietin (TPO) là cytokin/glycoprotein được sản xuất chủ yếu ở gan, với vai trò quyết định trong việc điều hòa quá trình tạo tiểu cầu (thrombopoiesis). TPO kích thích các tế bào tiền thân megakaryocyte và tế bào gốc tạo tiểu cầu phát triển, biệt hóa và sản xuất tiểu cầu trưởng thành. Thực hiện này đảm bảo cân bằng số lượng tiểu cầu trong máu để hỗ trợ đông máu và bảo vệ cơ thể trước chảy máu.

TPO liên kết với thụ thể MPL (còn gọi là c‑Mpl hoặc CD110) có trên bề mặt tế bào megakaryocyte, tế bào gốc và tiểu cầu. Khi TPO gắn MPL, truyền tín hiệu nội bào dẫn đến tăng sinh, chống apoptosis và tăng biệt hóa tế bào megakaryocyte. Kết quả là sản lượng tiểu cầu được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu sinh lý của cơ thể.

Vai trò sinh lý khác bao gồm điều hòa tự nhiên số lượng tế bào gốc trong tủy xương, hỗ trợ phục hồi sau mất máu hoặc trong tình trạng suy giảm tiểu cầu như sau hóa trị hoặc các bệnh lý suy tủy. Sự thiếu hụt TPO hoặc bất thường tín hiệu MPL có thể dẫn tới giảm tiểu cầu nghiêm trọng hoặc rối loạn megakaryocyte, thí dụ bệnh giảm tiểu cầu bẩm sinh hoặc chứng giảm tiểu cầu miễn dịch.

Cấu trúc phân tử và gen mã hóa

Gen mã hóa Thrombopoietin là **THPO** nằm trên nhiễm sắc thể 3 ở người, mã hóa một protein tiền chất chứa signal peptide để bài tiết ra ngoài tế bào. Thrombopoietin có miền N‑terminal tương đồng với erythropoietin về cấu trúc bốn xoắn cytokine, khoảng 150‑160 acid amin chịu trách nhiệm liên kết thụ thể MPL. Miền C‑terminal thường là vùng giàu glycosyl hóa, không cần thiết cho liên kết với MPL nhưng quan trọng cho sự ổn định và thời gian tồn tại trong tuần hoàn.

Protein trưởng thành gồm khoảng 332‑353 acid amin (tùy loài: người hoặc chuột) sau khi signal peptide bị loại bỏ. Phân tử có trọng lượng phân tử 30‑35 kDa nếu chỉ tính miền không glycosyl hóa; glycosyl hóa mạnh có thể làm cân nặng hiệu dụng trong huyết tương lớn hơn.

Bảng dưới đây mô tả các đặc điểm cấu trúc quan trọng:

Cơ chế tác dụng và tín hiệu truyền dẫn

Thrombopoietin gắn vào MPL trên màng tế bào tiền thân megakaryocyte hoặc tế bào gốc huyết học. Sự gắn kết này gây ra dimer hóa thụ thể MPL hoặc thay đổi cấu hình của nó, dẫn đến kích hoạt kinase nội bào JAK2 (và đôi khi TYK2) liên kết với phần nội bào của MPL.

Khi JAK2 được kích hoạt, nó phosphoryl hóa MPL nội bào, tạo các điểm neo cho các protein mang miền SH2 như STAT5, STAT3. Sau đó các STAT được phosphoryl hóa di chuyển vào nhân, điều chỉnh biểu hiện gene liên quan tới tăng sinh tế bào, chống apoptosis. Con đường MAPK/ERK và PI3K/AKT cũng được kích hoạt để hỗ trợ phân hóa và sinh tồn tế bào.

Một mô hình toán học đơn giản biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ TPO, số lượng tiểu cầu và tế bào tiền thân megakaryocyte: $\frac{dP}{dt} = k_1 \cdot T - k_2 \cdot P$Trong đó $P$ là số lượng tiểu cầu trong tuần hoàn, $T$ là nồng độ TPO, $k_1$, $k_2$ là các hằng số tương ứng với tốc độ sản xuất và loại bỏ tiểu cầu. Mô hình này dùng để hiểu cách cân bằng trong điều kiện bình thường hoặc bệnh lý.

Điều hòa sinh tổng hợp và nồng độ huyết tương

TPO được sản xuất liên tục chủ yếu bởi tế bào gan (gan tạng), và trong một số mô như thận và tủy xương có sản xuất bổ sung. Nồng độ TPO trong huyết tương được điều hòa không phải qua mức độ sản xuất mà qua sự loại bỏ (clearance) chủ yếu bằng receptor‑mediated clearance. Tế bào megakaryocyte và tiểu cầu mang MPL sẽ gắn TPO và làm giảm nồng độ tự do của nó. Khi tiểu cầu giảm, ít TPO bị gắn MPL, nồng độ trong huyết tương tăng, kích thích sản xuất tiểu cầu nhiều hơn.

Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương TPO bao gồm số lượng tiểu cầu (platelet count), mức độ hoạt động MPL, độ ổn định phân tử glycosyl hóa (ảnh hưởng đến thời gian bán hủy), và các bệnh lý ảnh hưởng gan hoặc sự bài tiết thải. Trong bệnh suy gan hoặc khi MPL bị đột biến giảm chức năng, TPO có thể cao bất thường nhưng vẫn không đáp ứng hiệu quả do tín hiệu thất thường.

Khuyến nghị thủ tục xét nghiệm lâm sàng đo mức TPO huyết tương gặp khó khăn vì nồng độ rất thấp trong trạng thái bình thường, biến động lớn giữa người, và yêu cầu mẫu máu được xử lý đặc biệt để ổn định. Các nghiên cứu gần đây sử dụng các kỹ thuật ELISA hoặc kháng thể đặc hiệu để đo miền N‑terminal hoặc miền liên kết MPL của TPO.

Thrombopoietin trong sinh lý bệnh học

Rối loạn trục TPO–MPL có thể dẫn đến các bệnh lý huyết học, đặc biệt là giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) hoặc tăng tiểu cầu (thrombocytosis). Trong các bệnh giảm tiểu cầu bẩm sinh, như congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT), đột biến ở gen MPL khiến thụ thể TPO mất chức năng, dẫn đến thất bại trong biệt hóa megakaryocyte, gây giảm tiểu cầu nghiêm trọng từ khi sơ sinh. ([nejm.org](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199801223380403))

Ở chiều ngược lại, đột biến hoạt hóa của MPL, chẳng hạn như MPL W515L hoặc W515K, góp phần vào cơ chế bệnh sinh của các rối loạn tăng sinh tủy (myeloproliferative neoplasms - MPN) như essential thrombocythemia (ET) hoặc primary myelofibrosis (PMF). Những đột biến này khiến tế bào tăng sinh không kiểm soát bất chấp sự điều hòa ngược tự nhiên của TPO.

Bên cạnh đó, một số tình trạng như xơ gan hoặc bệnh gan mạn có thể gây giảm tổng hợp TPO, dẫn đến giảm tiểu cầu mạn tính không đáp ứng với điều trị thông thường. Đây là một trong những yếu tố cần đánh giá khi phân tích nguyên nhân giảm tiểu cầu mạn tính không rõ ràng.

Ứng dụng lâm sàng và liệu pháp liên quan đến TPO

Việc hiểu rõ vai trò của TPO trong huyết học đã dẫn tới sự phát triển của các thuốc chủ vận thụ thể TPO (TPO receptor agonists – TPO-RAs) để điều trị một số rối loạn giảm tiểu cầu. Các thuốc này mô phỏng tác động của TPO nội sinh nhưng không có cấu trúc giống hệt, giúp tránh sinh kháng thể trung hòa chéo.

Hai đại diện nổi bật:

• Eltrombopag (Promacta): thuốc uống, không peptid, liên kết với vùng xuyên màng MPL
• Romiplostim (Nplate): peptid tổng hợp, tiêm dưới da, gắn trực tiếp vùng ngoại bào của MPL

TPO-RAs được chỉ định trong:

• Giảm tiểu cầu miễn dịch mạn tính (ITP) không đáp ứng corticosteroid
• Giảm tiểu cầu do viêm gan C để hỗ trợ điều trị kháng virus
• Thiếu máu bất sản nặng (SAA) không đáp ứng ức chế miễn dịch

Ngoài ra, một số thử nghiệm đang nghiên cứu TPO-RAs trong hội chứng myelodysplastic, phục hồi sau hóa trị, và điều trị trước phẫu thuật ở bệnh nhân giảm tiểu cầu.

Phân biệt với các yếu tố tăng trưởng huyết học khác

TPO thuộc nhóm cytokine họ hematopoietin. Mặc dù có cấu trúc tương đồng với erythropoietin (EPO), chức năng sinh học khác biệt. TPO chủ yếu kích thích dòng tiểu cầu, trong khi EPO tác động đặc hiệu lên dòng hồng cầu.

Bảng so sánh sau thể hiện sự khác biệt chính giữa TPO và các yếu tố tăng trưởng khác:

Thrombopoietin trong mô hình tính toán và công thức

Các mô hình toán học giúp định lượng ảnh hưởng của TPO tới sản xuất tiểu cầu và phản ứng của cơ thể với thay đổi nồng độ hormone. Một mô hình cơ bản là: $\frac{dP}{dt} = k_1 \cdot T(t) - k_2 \cdot P(t)$Trong đó:

• $P(t)$: số lượng tiểu cầu tại thời điểm $t$
• $T(t)$: nồng độ TPO trong huyết tương
• $k_1$: hằng số sinh tiểu cầu
• $k_2$: hằng số phân hủy hoặc tiêu thụ tiểu cầu

Mô hình mở rộng có thể bao gồm tương tác giữa tế bào gốc, megakaryocyte, TPO và tiểu cầu, đồng thời tính đến tác động của các thuốc TPO-RA. Các mô hình này hỗ trợ cá thể hóa liều điều trị trong ITP hoặc hội chứng suy tủy.

Tài liệu tham khảo

1. Kaushansky, K. (2005). The molecular mechanisms that control thrombopoiesis. The Journal of Clinical Investigation, 115(12), 3339–3347. doi: 10.1172/JCI26891
2. Qian, Y., & Fu, W. (2010). Thrombopoietin: its discovery, physiology and potential clinical applications. Hematology, 15(6), 359–366. doi: 10.1179/102453310X12726424191980
3. Tefferi, A. (2010). Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms. Best Practice & Research Clinical Haematology, 23(3), 409–419. doi: 10.1016/j.beha.2010.08.001
4. FDA Drug Label – Eltrombopag. FDA.gov
5. Medscape. Romiplostim – Drug Summary. Medscape.com
6. NEJM. Ballmaier et al. (1998). NEJM.org