Sorafenib là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Sorafenib là gì?

Sorafenib là một thuốc điều trị ung thư thuộc nhóm ức chế kinase đa mục tiêu (multi-kinase inhibitor), được thiết kế nhằm ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của tế bào ung thư thông qua cơ chế ức chế nhiều loại enzyme tyrosine kinase khác nhau. Thuốc được phân loại là một phân tử nhỏ, uống qua đường tiêu hóa và được dùng chủ yếu trong điều trị ung thư gan nguyên phát, ung thư thận tiến triển và ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng iod phóng xạ.

Sorafenib được phê duyệt lần đầu tiên bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2005. Tên thương mại phổ biến nhất của thuốc là Nexavar®, do Bayer và Onyx Pharmaceuticals sản xuất. Sự ra đời của Sorafenib đánh dấu một bước tiến trong liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy), khác biệt hoàn toàn so với hóa trị cổ điển nhờ khả năng tác động chọn lọc lên các đường truyền tín hiệu của tế bào ung thư.

Một số đặc điểm tổng quan về Sorafenib:

Cơ chế tác động phân tử

Sorafenib tác động lên nhiều con đường tín hiệu nội bào và yếu tố tăng trưởng ngoài tế bào nhằm ức chế tăng sinh tế bào ung thư và hình thành mạch máu mới (angiogenesis). Thuốc có khả năng ức chế cả kinase nội bào (như Raf-1 và B-Raf) và kinase màng tế bào (như VEGFR và PDGFR). Điều này giúp làm gián đoạn cả quá trình nhân đôi DNA lẫn nguồn cung cấp oxy cho khối u.

Ở cấp độ phân tử, Sorafenib ức chế con đường Ras/Raf/MEK/ERK – một chuỗi tín hiệu liên quan đến sự phân chia và sống sót của tế bào ung thư. Đồng thời, thuốc cũng ức chế các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGFR-2/3 và tiểu cầu PDGFR-β, từ đó ngăn cản khối u phát triển hệ thống mạch máu nuôi dưỡng. $Sorafenib \rightarrow Inhibition \ of \ Raf-1, B-Raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-\beta$

Nguồn tài liệu chi tiết: PMC: Mechanism of Sorafenib

Chỉ định điều trị

Sorafenib được chấp thuận bởi FDA và nhiều cơ quan y tế quốc tế trong các chỉ định sau:

• Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular Carcinoma – HCC): thường dùng trong giai đoạn tiến triển, khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc không thể thực hiện phẫu thuật.
• Ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (Advanced Renal Cell Carcinoma – RCC): sử dụng như liệu pháp toàn thân ở bệnh nhân có di căn hoặc không thể phẫu thuật.
• Ung thư tuyến giáp biệt hóa không còn đáp ứng với iod phóng xạ (Differentiated Thyroid Carcinoma – DTC): trong các trường hợp tiến triển hoặc di căn.

Sorafenib thường được xem là thuốc điều trị đầu tay ở bệnh nhân ung thư gan tiến triển. Trong ung thư tuyến giáp và thận, thuốc có thể sử dụng độc lập hoặc phối hợp với các liệu pháp khác tùy theo đánh giá của nhóm điều trị đa chuyên ngành. Nguồn tham khảo: NCI Drug Information – Sorafenib

Phác đồ liều lượng và dạng bào chế

Sorafenib được bào chế dưới dạng viên nén bao phim, mỗi viên chứa 200 mg hoạt chất. Liều dùng khuyến cáo cho người trưởng thành là 400 mg (tức 2 viên) uống hai lần mỗi ngày, cách xa bữa ăn ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau. Việc dùng thuốc cùng thức ăn có thể làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Trong quá trình điều trị, liều lượng có thể được điều chỉnh dựa trên mức độ dung nạp, biểu hiện tác dụng phụ, hoặc suy giảm chức năng gan, thận. Bác sĩ có thể giảm liều về 400 mg/ngày hoặc thấp hơn nếu xuất hiện độc tính độ 3–4 theo phân loại CTCAE. Tùy theo thể trạng bệnh nhân, cần giám sát huyết áp, men gan và chức năng thận định kỳ để tối ưu hiệu quả điều trị.

Thông tin tổng quát:

Dược động học

Sau khi uống, Sorafenib được hấp thu qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) sau khoảng 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống bị ảnh hưởng bởi thức ăn có chất béo cao, làm giảm hấp thu tới 30%. Vì vậy, thuốc nên uống khi đói để tối ưu hiệu quả. Sau khi hấp thu, Sorafenib phân bố rộng rãi trong cơ thể với tỷ lệ liên kết protein huyết tương hơn 99%, chủ yếu với albumin.

Sorafenib được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua enzyme CYP3A4 thuộc hệ cytochrome P450 và bởi uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT1A9). Các chất chuyển hóa hoạt tính như N-oxide còn duy trì khả năng ức chế kinase, góp phần tăng cường hiệu quả thuốc. Thời gian bán thải (t1/2) trung bình từ 25 đến 48 giờ, cho phép duy trì nồng độ ổn định khi uống 2 lần/ngày.

Thải trừ thuốc chủ yếu qua phân (77%), dưới dạng chất chuyển hóa, và một phần nhỏ (19%) qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Dưới đây là các thông số dược động học chính:

$t_{1/2} = 25 - 48\,h, \quad Protein\ Binding > 99\%, \quad T_{max} \approx 3\,h$

Tác dụng phụ và cảnh báo

Tác dụng phụ là yếu tố quan trọng cần cân nhắc khi điều trị bằng Sorafenib. Các phản ứng thường gặp bao gồm:

• Tiêu chảy, viêm da lòng bàn tay – bàn chân (hand-foot skin reaction)
• Mệt mỏi, chán ăn, giảm cân
• Tăng huyết áp, rối loạn chức năng gan

Hầu hết tác dụng phụ xảy ra trong 2–4 tuần đầu điều trị và có thể được kiểm soát bằng điều chỉnh liều hoặc hỗ trợ triệu chứng.

Một số tác dụng nghiêm trọng hiếm gặp nhưng cần theo dõi chặt chẽ gồm: xuất huyết tiêu hóa, suy gan cấp, nhồi máu cơ tim, và hội chứng ly giải khối u (tumor lysis syndrome). Bệnh nhân cần được đánh giá chức năng gan – thận, huyết áp và điện giải trước và trong quá trình điều trị. 
Nguồn tham khảo: EMA – Nexavar (Sorafenib)

Kháng thuốc và cơ chế đề kháng

Một trong những thách thức lớn khi điều trị bằng Sorafenib là sự phát triển đề kháng của tế bào ung thư. Cơ chế kháng thuốc có thể xảy ra thông qua nhiều con đường:

1. Kích hoạt các con đường tín hiệu thay thế như PI3K/AKT/mTOR
2. Tăng biểu hiện các protein chống chết tế bào như Bcl-2
3. Giảm biểu hiện hoặc đột biến các kinase đích như Raf
4. Thay đổi chuyển hóa thuốc qua hệ CYP hoặc efflux transporter

Kháng Sorafenib đặc biệt phổ biến trong ung thư gan, nơi khối u có tính dị hợp sinh học cao. Hiện nay, các nghiên cứu đang nỗ lực tìm ra các chỉ điểm sinh học (biomarker) để dự đoán khả năng đáp ứng thuốc, cũng như phát triển các chiến lược phối hợp để vượt qua đề kháng.

Kết hợp điều trị và liệu pháp mới

Để nâng cao hiệu quả điều trị, Sorafenib đang được nghiên cứu kết hợp với các loại thuốc khác, đặc biệt là các liệu pháp miễn dịch như anti-PD-1/PD-L1. Sự phối hợp này nhằm tăng cường đáp ứng kháng u đồng thời giảm thiểu hiện tượng kháng thuốc đơn độc. Một số nghiên cứu lâm sàng pha III đã chỉ ra tiềm năng của sự kết hợp Sorafenib với nivolumab hoặc atezolizumab.

Ngoài ra, việc kết hợp Sorafenib với các thuốc chống hình thành mạch khác hoặc hóa trị cổ điển cũng đang được khảo sát. Các chiến lược điều trị hiện đại còn bao gồm sử dụng hệ dẫn thuốc thông minh (nano-carriers) nhằm cải thiện khả năng hấp thu, giảm độc tính và đưa thuốc đến đúng vị trí tổn thương. Nguồn: Nature: Sorafenib combination therapy

Tình trạng cấp phép và tên biệt dược

Sorafenib hiện đã được cấp phép tại hơn 100 quốc gia trên toàn thế giới, với tên biệt dược chính là Nexavar®. Các phiên bản generic của thuốc cũng đã được sản xuất tại nhiều nước với mức giá thấp hơn. Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép và sử dụng rộng rãi trong các bệnh viện tuyến trung ương như Bệnh viện K, Bạch Mai và Chợ Rẫy.

Thuốc nằm trong danh mục thuốc điều trị ung thư quan trọng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Essential Medicines List) và được bảo hiểm y tế chi trả theo quy định trong một số trường hợp. Việc kê đơn Sorafenib phải được thực hiện bởi bác sĩ chuyên khoa ung thư và có phác đồ theo dõi cụ thể.

Tiềm năng nghiên cứu trong tương lai

Nhiều hướng nghiên cứu đang tiếp tục được triển khai để mở rộng chỉ định và cải thiện hiệu quả sử dụng Sorafenib. Trong đó có:

• Đánh giá hiệu quả trên các ung thư khác: NSCLC, sarcoma, u tuyến thượng thận
• Phát triển hệ bào chế mới: viên hòa tan nhanh, vi nang nano-lipid
• Tối ưu liều dùng cá thể hóa dựa trên chỉ điểm sinh học
• Kết hợp liệu pháp miễn dịch tế bào (CAR-T, TCR-T) hoặc vaccine khối u

Các thử nghiệm lâm sàng pha I–III đang được tiến hành tại nhiều trung tâm ung thư lớn ở Mỹ, châu Âu và châu Á nhằm kiểm chứng các chiến lược này.

Kết luận

Sorafenib là một thuốc điều trị ung thư tiên tiến với khả năng ức chế đa kinase, mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể trong các bệnh lý ung thư gan, thận và tuyến giáp tiến triển. Mặc dù có nhiều tác dụng phụ và nguy cơ kháng thuốc, Sorafenib vẫn là một trong những lựa chọn nền tảng trong điều trị nhắm trúng đích. Sự phối hợp với các liệu pháp hiện đại và cải tiến công nghệ bào chế đang mở ra nhiều tiềm năng mới trong điều trị ung thư cá thể hóa.