Pompe là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại

Bệnh Pompe là một bệnh di truyền hiếm gặp thuộc nhóm rối loạn dự trữ glycogen, còn được gọi là bệnh dự trữ glycogen type II (GSD II). Bệnh này xảy ra khi cơ thể thiếu hụt enzyme acid alpha-glucosidase (GAA), dẫn đến tích tụ glycogen trong lysosome – một cấu trúc nội bào chịu trách nhiệm phân hủy và tái chế các đại phân tử. Khi glycogen không được phân giải, nó sẽ tích tụ và làm tổn thương tế bào, đặc biệt ở cơ tim và cơ xương.

Bệnh được phân loại thành hai dạng chính dựa trên thời điểm khởi phát và biểu hiện lâm sàng. Dạng khởi phát sớm (infantile-onset Pompe disease – IOPD) thường xuất hiện trong vài tháng đầu đời, đặc trưng bởi suy tim phì đại, yếu cơ nặng và tử vong sớm nếu không điều trị kịp thời. Dạng khởi phát muộn (late-onset Pompe disease – LOPD) có thể biểu hiện ở bất kỳ độ tuổi nào sau giai đoạn sơ sinh, tiến triển chậm hơn, chủ yếu với triệu chứng yếu cơ và rối loạn hô hấp mãn tính.

Pompe là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, có tỷ lệ mắc khoảng 1/40.000 ca sinh sống, nhưng con số này có thể thay đổi tùy theo quần thể. Thông tin chi tiết có thể xem tại Cleveland Clinic.

Nguyên nhân di truyền và cơ chế bệnh sinh

Bệnh Pompe là hậu quả của đột biến trong gen GAA (acid alpha-glucosidase gene) nằm trên nhiễm sắc thể 17q25.3. Gen này mã hóa enzyme GAA, chịu trách nhiệm thủy phân glycogen thành glucose trong lysosome. Khi gen GAA bị đột biến, enzyme không được sản xuất đầy đủ hoặc bị bất hoạt hoàn toàn, dẫn đến tích tụ glycogen trong lysosome, gây giãn, biến dạng và rối loạn chức năng tế bào.

Biểu hiện lâm sàng nặng nhẹ tùy thuộc vào loại và mức độ đột biến gen GAA. Một số đột biến gây mất hoàn toàn hoạt động enzyme (IOPD), trong khi số khác vẫn còn enzyme hoạt động một phần (LOPD). Bảng dưới đây thể hiện mối liên hệ giữa mức độ hoạt động enzyme và dạng bệnh:

Dạng bệnh	Thời điểm khởi phát	Hoạt động enzyme GAA	Triệu chứng chính
Khởi phát sớm (IOPD)	Sơ sinh đến 6 tháng	<1%	Suy tim, yếu cơ nặng, tử vong sớm
Khởi phát muộn (LOPD)	Từ thiếu niên đến trưởng thành	1–40%	Yếu cơ từ từ, suy hô hấp

Enzyme GAA có chức năng phân giải glycogen trong môi trường acid của lysosome, khác biệt với glycogen phosphorylase hoạt động trong bào tương. Sự tích tụ glycogen trong lysosome gây phá hủy cấu trúc tế bào cơ, đặc biệt là cơ tim, cơ hô hấp và cơ chi. Đây là yếu tố bệnh sinh chính của Pompe.

Xem thêm chi tiết tại PubMed Central.

Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng bệnh Pompe phụ thuộc vào dạng bệnh và độ tuổi khởi phát. Trong dạng khởi phát sớm, bệnh nhân thường xuất hiện các dấu hiệu trong vài tháng đầu đời. Các triệu chứng điển hình bao gồm:

• Suy tim phì đại (cardiomegaly): tim to, suy tim sung huyết, khó thở
• Yếu cơ trầm trọng: khó nâng đầu, yếu tay chân, giảm trương lực cơ
• Khó bú, kém tăng cân, chậm phát triển
• Tử vong sớm nếu không điều trị (thường trước 1 tuổi)

Trong dạng khởi phát muộn, bệnh có thể không biểu hiện rõ ràng trong nhiều năm. Triệu chứng khởi đầu thường là yếu cơ vùng đai chậu và vai, dẫn đến khó khăn khi đứng lên, leo cầu thang, hoặc đi bộ đường dài. Bệnh cũng ảnh hưởng đến cơ hô hấp, gây giảm thông khí và dẫn đến hội chứng ngưng thở khi ngủ (OSA).

Bảng dưới đây mô tả sự khác biệt về triệu chứng giữa hai dạng bệnh:

Tiêu chí	Khởi phát sớm (IOPD)	Khởi phát muộn (LOPD)
Thời gian biểu hiện	Dưới 6 tháng tuổi	Tuổi thiếu niên đến người lớn
Suy tim	Rất phổ biến	Hiếm gặp
Yếu cơ	Lan tỏa, nhanh	Từ từ, đối xứng
Suy hô hấp	Sớm, nặng	Mạn tính, tiến triển

Chi tiết về triệu chứng tham khảo tại MedlinePlus.

Chẩn đoán

Chẩn đoán bệnh Pompe bao gồm kết hợp giữa lâm sàng, sinh hóa và xét nghiệm di truyền. Đầu tiên là đánh giá hoạt động enzyme GAA trong máu khô (DBS), bạch cầu, hoặc nguyên bào sợi da. Nếu enzyme giảm đáng kể, tiếp theo là phân tích gen GAA để xác định đột biến cụ thể.

Các phương pháp chẩn đoán bổ trợ gồm:

• EMG (điện cơ): cho thấy tổn thương cơ kiểu myopathy
• MRI cơ: giúp phát hiện teo hoặc thoái hóa cơ
• Sinh thiết cơ (nếu cần): thấy lysosome giãn lớn và tích tụ glycogen PAS-dương tính

Sàng lọc sơ sinh bằng kỹ thuật đo hoạt độ enzyme GAA trên giấy lọc máu khô hiện đã được triển khai tại nhiều nước, giúp phát hiện sớm và điều trị kịp thời, đặc biệt đối với IOPD. Thông tin thêm tại NORD.

Điều trị

Điều trị bệnh Pompe hiện nay chủ yếu dựa vào liệu pháp thay thế enzyme (enzyme replacement therapy – ERT). Phương pháp này sử dụng enzyme GAA tái tổ hợp để bổ sung lượng enzyme bị thiếu trong cơ thể, từ đó làm giảm lượng glycogen tích tụ trong lysosome. ERT không chữa khỏi bệnh nhưng giúp làm chậm tiến triển bệnh, cải thiện chức năng cơ và kéo dài tuổi thọ.

Các chế phẩm ERT phổ biến gồm:

• Alglucosidase alfa (Myozyme): được FDA phê duyệt năm 2006, sử dụng cho cả hai dạng bệnh, đặc biệt hiệu quả khi bắt đầu sớm ở dạng IOPD.
• Avalglucosidase alfa (Nexviazyme): thế hệ mới, được phê duyệt năm 2021, có khả năng hấp thu tốt hơn nhờ liên kết với thụ thể mannose-6-phosphate trên bề mặt tế bào.

ERT thường được truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Hiệu quả phụ thuộc vào thời điểm bắt đầu điều trị, liều dùng và phản ứng miễn dịch của từng cá thể. Trong một số trường hợp, cơ thể sản sinh kháng thể kháng enzyme ngoại sinh, làm giảm hiệu quả điều trị – hiện tượng này gọi là phản ứng miễn dịch thứ phát.

ERT giúp cải thiện:

• Chức năng tim (giảm phì đại cơ tim ở IOPD)
• Khả năng vận động (tăng sức cơ ở LOPD)
• Chức năng hô hấp (giảm phụ thuộc máy thở không xâm lấn)

Xem thêm tại FDA.

Tiên lượng và quản lý lâu dài

Tiên lượng bệnh Pompe có sự khác biệt rõ rệt giữa hai dạng bệnh. Ở dạng khởi phát sớm, nếu không điều trị, phần lớn bệnh nhân tử vong trong năm đầu do suy tim và hô hấp. Tuy nhiên, khi được điều trị ERT sớm, tuổi thọ và chất lượng sống cải thiện rõ rệt, nhiều bệnh nhân có thể sống qua tuổi thiếu niên và trưởng thành.

Ở dạng khởi phát muộn, bệnh diễn tiến từ từ với sự yếu cơ tăng dần và suy giảm chức năng hô hấp. Tiên lượng tốt hơn nếu điều trị sớm, tuân thủ vật lý trị liệu và chăm sóc hô hấp tích cực.

Quản lý lâu dài cần phối hợp đa ngành:

• Chuyên khoa thần kinh – cơ để theo dõi sức cơ, thiết kế chương trình tập luyện cá nhân hóa
• Chuyên khoa hô hấp để đánh giá thông khí ban đêm, sử dụng máy hỗ trợ thở (BiPAP) khi cần
• Chuyên gia dinh dưỡng để tránh mất khối lượng cơ
• Chăm sóc tâm lý – xã hội hỗ trợ người bệnh thích nghi với bệnh mạn tính

Đánh giá định kỳ bao gồm đo chức năng hô hấp (FVC), test sáu phút đi bộ, MRI cơ, điện cơ và xét nghiệm miễn dịch kháng enzyme.

Liệu pháp thay thế enzyme (ERT)

ERT là phương pháp điều trị duy nhất hiện được chấp thuận cho bệnh Pompe. Tuy nhiên, một số thách thức vẫn tồn tại:

• Chi phí rất cao (trên 300.000 USD/năm cho người lớn)
• Nguy cơ sinh kháng thể, đặc biệt ở trẻ em không có enzyme nội sinh
• Hạn chế trong tiếp cận tế bào cơ sâu (enzyme lớn, khó xuyên mô)

Để cải thiện hiệu quả, các nghiên cứu tập trung vào phát triển enzyme thế hệ mới có khả năng xuyên mô tốt hơn, ít gây phản ứng miễn dịch và được dẫn truyền hiệu quả vào lysosome. Avalglucosidase alfa hiện là đại diện tiêu biểu, đã chứng minh cải thiện hấp thu và cải thiện chức năng hô hấp tốt hơn so với Myozyme trong các thử nghiệm lâm sàng pha III.

Các liệu pháp kết hợp đang được nghiên cứu, bao gồm:

• ERT + chất ức chế mannosidase để kéo dài thời gian lưu hành enzyme
• ERT + thuốc ức chế miễn dịch (rituximab, methotrexate) để ngăn sinh kháng thể

Liệu pháp điều trị mới và nghiên cứu

Liệu pháp gen là hướng nghiên cứu tiềm năng nhằm chữa khỏi bệnh Pompe. Phương pháp này sử dụng vector virus (thường là AAV – adeno-associated virus) để đưa bản sao gen GAA khỏe mạnh vào cơ thể, từ đó tế bào tự sản xuất enzyme nội sinh.

Thử nghiệm lâm sàng của công ty Spark Therapeutics và Genethon đang ở giai đoạn đầu, cho thấy có thể duy trì nồng độ enzyme ổn định, cải thiện chức năng vận động và hô hấp mà không cần truyền enzyme định kỳ.

Một hướng đi khác là liệu pháp enzyme trong tử cung (in utero ERT), được thực hiện thành công lần đầu năm 2023 tại Mỹ, giúp điều trị trước sinh cho thai nhi mắc Pompe khởi phát sớm. Phương pháp này được kỳ vọng mở ra kỷ nguyên mới cho điều trị sớm, trước khi tổn thương cơ quan xảy ra.

Tham khảo thêm tại Verywell Family.

Hỗ trợ và nguồn lực

Do bệnh Pompe là bệnh hiếm, người bệnh và gia đình cần được hỗ trợ toàn diện. Các tổ chức chuyên biệt cung cấp thông tin, tư vấn, kết nối cộng đồng và hỗ trợ tài chính gồm:

• National Organization for Rare Disorders (NORD)
• Muscular Dystrophy Association (MDA)
• Acid Maltase Deficiency Association (AMDA)

Các nguồn lực này góp phần quan trọng trong nâng cao nhận thức, vận động chính sách và thúc đẩy nghiên cứu về Pompe.

Kết luận

Pompe là bệnh lý di truyền hiếm gặp, do rối loạn enzyme GAA gây tích tụ glycogen trong cơ và tim. Dù không thể chữa khỏi hoàn toàn, liệu pháp thay thế enzyme đã giúp cải thiện đáng kể tiên lượng, đặc biệt khi can thiệp sớm. Các liệu pháp mới như điều trị gen và can thiệp trong tử cung mở ra tương lai đầy hứa hẹn, nâng cao hy vọng sống khỏe cho người bệnh.