Oxaliplatin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Oxaliplatin

Oxaliplatin là một thuốc hóa trị chứa bạch kim thuộc nhóm tác nhân alkyl hóa, được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển hoặc di căn. Khác với cisplatin và carboplatin, oxaliplatin có cấu trúc DACH (1,2-diaminocyclohexane) làm tăng khả năng hình thành liên kết chéo với ADN, góp phần vượt qua cơ chế kháng thuốc chéo thường gặp ở các khối u đã dùng trước cisplatin hoặc carboplatin.

Trong lâm sàng, oxaliplatin thường được phối hợp với 5-fluorouracil (5-FU) và leucovorin dưới phác đồ FOLFOX (Folinate–Fluorouracil–Oxaliplatin). Phối hợp này đã chứng minh cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng so với phác đồ chỉ dùng 5-FU/leucovorin. Oxaliplatin cũng được nghiên cứu ở các chỉ định ngoài ung thư đại trực tràng, như ung thư tụy, dạ dày, buồng trứng và phổi.

Oxaliplatin đã được FDA phê duyệt từ năm 2002 và hiện là một trong những thuốc cơ bản trong điều trị ung thư đại trực tràng toàn cầu. Ưu điểm nổi bật của oxaliplatin là độc tính thận thấp hơn cisplatin, giúp bệnh nhân ít gặp phải suy thận cấp và có thể duy trì chức năng thận tốt trong suốt quá trình điều trị.

Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa

Công thức phân tử của oxaliplatin là C₈H₁₄FN₂O₄Pt, với trọng lượng phân tử 397,29 g/mol. Phân tử bao gồm:

• Nguyên tử bạch kim trung tâm (Pt²⁺).
• Hai ligand oxalato liên kết chelate (C₂O₄²⁻).
• Nhóm DACH (1,2-diaminocyclohexane) tăng tính ưa nước và ổn định liên kết với ADN.

Hai ligand oxalato tạo góc liên kết khoảng 88°, giúp phân tử xâm nhập nhanh vào tế bào và hình thành liên kết cộng hóa trị với các base ADN, chủ yếu tại vị trí N7 của guanin. Sự ổn định không gian do DACH mang lại giúp phức hợp ADN-bạch kim khó bị enzyme sửa chữa ADN loại bỏ.

Thông số	Giá trị
Khối lượng phân tử	397,29 g/mol
Độ hòa tan trong nước	0,2 mg/mL (25 °C)
Điểm nóng chảy	202–205 °C
pKa (âm tính)	Không xác định rõ, tan ở pH sinh lý

Cơ chế tác động tế bào

Oxaliplatin thực hiện tác dụng chống khối u chủ yếu qua quá trình hình thành liên kết chéo ADN–Pt, gây biến dạng xoắn kép ADN, ức chế sao chép và phiên mã. Quá trình này bao gồm hai bước chính:

1. Thủy phân ligand oxalato, tạo phức Pt²⁺ phản ứng cao với nhóm N7-G của ADN.
2. Hình thành liên kết chéo nội phân tử (intra-strand crosslink) giữa hai base guanin liền kề hoặc liên phân tử (inter-strand crosslink) giữa hai mạch ADN.

Sự tích tụ liên kết chéo gây gián đoạn chu trình tế bào tại pha G₂/M, kích hoạt các cơ chế cảm ứng apoptosis thông qua con đường p53 và caspase. Khác với cisplatin, oxaliplatin ít tạo các adduct loại 1,2-GG, nhưng tạo nhiều adduct 1,3-GTG, thay đổi khác biệt cấu trúc ADN và kích thích đáp ứng độc tính sâu hơn.

Khả năng gây apoptosis được minh họa bằng công thức KaTeX sau:

\text{Pt(DACH)(Ox)} + \mathrm{2\,N7{-}Guanine} \rightarrow \mathrm{[G{-}Pt{-}G]}\, \end{script>

Chỉ định và phác đồ điều trị

Oxaliplatin được chỉ định chính trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn III (nguy cơ cao sau phẫu thuật) và ung thư đại trực tràng giai đoạn IV di căn. Ngoài ra, thuốc được sử dụng ngoại chỉ định (off-label) cho ung thư tụy, ung thư dạ dày và một số ung thư buồng trứng.

Phác đồ FOLFOX tiêu chuẩn (FOL = Folinic acid (leucovorin), F = 5-FU, OX = Oxaliplatin) được áp dụng như sau:

Ngày	Thuốc và Liều lượng	Hình thức sử dụng
1	Oxaliplatin 85 mg/m2	Truyền TM trong 2 giờ
1	Leucovorin 200 mg/m2	Truyền TM cùng lúc với Oxaliplatin
1–2	5-FU 400 mg/m2 bolus, sau đó 2400 – 3000 mg/m2 truyền liên tục 46 giờ	Bolus + truyền TM liên tục

Chu kỳ lặp lại mỗi 14 ngày, thường kéo dài 6 tháng đến 8 tháng tùy đáp ứng và dung nạp của bệnh nhân. Việc đánh giá chức năng gan thận trước mỗi chu kỳ và theo dõi công thức máu định kỳ là bắt buộc để điều chỉnh liều kịp thời.

Dược động học

Oxaliplatin được truyền tĩnh mạch, không qua đường uống do tính ổn định kém trong môi trường dạ dày. Sau khi truyền, nồng độ platin toàn phần trong huyết tương đạt đỉnh ngay khi kết thúc truyền (C_max), sau đó giảm nhanh do phân phối vào mô và gắn kết với protein huyết tương và mô tế bào.

Phân bố thuốc có thể được mô tả bằng mô hình đa phân bố hai ngăn, với pha phân phối nhanh (distribution phase) kéo dài 4–6 giờ và pha thanh thải chậm (elimination phase) với thời gian bán thải cuối cùng (terminal t_1/2) khoảng 273 giờ. Khoảng 85–90% oxaliplatin gắn kết không hồi phục với protein huyết tương sau 5 ngày.

Thuốc chủ yếu đào thải qua thận: khoảng 54% liều truyền được bài xuất dưới dạng platin toàn phần trong nước tiểu trong vòng 5 ngày, phần còn lại được thải qua mật, phân và các con đường khác. Do đó, điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận (creatinine clearance < 60 mL/phút) là cần thiết để tránh tích luỹ và độc tính.

Tác dụng phụ thường gặp

Độc tính thần kinh ngoại biên là tác dụng phụ đặc trưng nhất của oxaliplatin. Bệnh nhân thường gặp dị cảm, tê bì, hoặc cảm giác "điện giật" ngắn khi tiếp xúc với lạnh, xuất hiện ngay trong hoặc sau truyền thuốc vài giờ và có thể kéo dài vài ngày.

Các tác dụng phụ huyết học phổ biến gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Tình trạng này thường nhẹ đến trung bình (bậc 1–2 theo CTCAE), nhưng có thể trở nặng nếu dùng liều cao hoặc kéo dài, đòi hỏi điều chỉnh liều hoặc trì hoãn chu kỳ điều trị.

• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
• Độc tính gan: tăng transaminase thoáng qua.
• Phản ứng dị ứng: ban da, ngứa.

Theo khuyến cáo của FDA, giám sát chức năng thần kinh, công thức máu và xét nghiệm sinh hóa trước mỗi chu kỳ truyền là bắt buộc để phát hiện sớm và can thiệp kịp thời.

Kháng thuốc và giới hạn sử dụng

Kháng thuốc oxaliplatin thường xuất hiện sau nhiều chu kỳ điều trị, làm giảm hiệu quả lâm sàng. Một số cơ chế kháng quan trọng đã được nghiên cứu:

• Tăng biểu hiện enzyme sửa chữa đứt gãy ADN, như ERCC1, giúp tế bào loại bỏ liên kết chéo ADN–Pt nhanh hơn.
• Gia tăng glutathione và metallothionein nội bào, trung hòa platin và giảm phản ứng với ADN.
• Giảm hấp thu thuốc qua kênh CTR1 và tăng bơm đa thuốc (multidrug resistance proteins) để tống oxaliplatin ra ngoại bào.

Giới hạn chính của oxaliplatin là độc tính thần kinh tích lũy; bệnh nhân dùng qua 6–8 chu kỳ có tỷ lệ tổn thương thần kinh giai đoạn 2–3 lên đến 50%. Hạn chế này dẫn đến việc ngưng thuốc sớm ở nhiều trường hợp, ảnh hưởng đến kết quả điều trị dài hạn.

So sánh với các tác nhân chứa bạch kim khác

Oxaliplatin, cisplatin và carboplatin đều tạo liên kết chéo ADN, nhưng khác biệt về cấu trúc và phổ độc tính dẫn đến ứng dụng lâm sàng khác nhau. Oxaliplatin ít gây độc thận hơn cisplatin và ít gây suy tủy hơn carboplatin.

Đặc điểm	Cisplatin	Carboplatin	Oxaliplatin
Độc tính chính	Thận, tai	Suy tủy	Thần kinh ngoại vi
Tỷ lệ đáp ứng (đại trực tràng)	~10–15%	~15–20%	~30–40%
Kháng chéo	Cao với carboplatin	Cao với cisplatin	Thấp hơn cisplatin
Phân phối mô	Rộng, gắn protein cao	Tương tự cisplatin	Gắn protein mạnh, phân tán sâu

Tiềm năng nghiên cứu và hướng phát triển

Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II–III đang đánh giá oxaliplatin kết hợp với liệu pháp nhắm trúng đích (EGFR, VEGF inhibitors) và liệu pháp miễn dịch (PD-1/PD-L1 inhibitors) trong ung thư đại trực tràng và ung thư tụy. Mục tiêu là tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm.

Công nghệ bào chế nano và hệ dẫn thuốc đích cũng được phát triển để giảm độc tính toàn thân và tăng tập trung thuốc tại khối u. Ví dụ, hạt liposome hoặc polymer ghép PEG giúp cải thiện độ ổn định huyết tương và giảm đào thải qua thận.

Nghiên cứu tiền lâm sàng về hợp chất tương tự oxaliplatin với ligand DACH biến đổi hoặc ligand oxalato thay thế hứa hẹn tạo ra thế hệ tác nhân chứa platin có độc tính thấp hơn và hiệu quả cao hơn trên các dòng tế bào kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. FDA. “Oxaliplatin (Eloxatin) Injection.” FDA.gov
2. National Cancer Institute. “Oxaliplatin.” cancer.gov
3. Raymond E., et al. (1998). “Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies.” Anticancer Drugs, 9(7): 577–588.
4. Graham M.A., et al. (2012). “Mechanisms of resistance to platinum agents: a review.” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 69(3): 619–628.
5. de Gramont A., et al. (2000). “Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.” J Clin Oncol, 18(16): 2938–2947.