Mthfr là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về gen MTHFR

Gen MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase) nằm trên nhiễm sắc thể số 1 (1p36.3) và mã hóa một enzyme có vai trò trung tâm trong quá trình chuyển hóa folate. Enzyme MTHFR đóng vai trò xúc tác trong chu trình methyl hóa – một chuỗi phản ứng thiết yếu cho tổng hợp DNA, sửa chữa tế bào, điều hòa biểu hiện gen và cân bằng hóa học trong tế bào.

MTHFR có chức năng biến đổi folate thành dạng có thể sử dụng được bởi tế bào – cụ thể là chuyển đổi 5,10-methylenetetrahydrofolate thành 5-methyltetrahydrofolate. Đây là dạng folate duy nhất tham gia trực tiếp vào phản ứng methyl hóa homocysteine thành methionine – một axit amin thiết yếu cho nhiều quá trình sinh học.

Sự bất thường trong gen MTHFR hoặc hoạt động enzym liên quan có thể dẫn đến rối loạn chuyển hóa homocysteine, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch, rối loạn thần kinh, rối loạn sinh sản và một số loại ung thư. Gen này được nghiên cứu nhiều trong lĩnh vực y học chính xác và di truyền học cá thể.

Vai trò sinh học của enzyme MTHFR

Enzyme MTHFR thuộc nhóm flavoprotein và cần FAD (flavin adenine dinucleotide), một dẫn xuất của vitamin B2 (riboflavin), làm đồng yếu tố để hoạt động. Enzyme này điều phối bước khử trong chu trình folate, nơi nó biến đổi 5,10-methylenetetrahydrofolate thành 5-methyltetrahydrofolate – chất cần thiết cho việc tái methyl hóa homocysteine thành methionine.

$5,10-CH_2-THF \xrightarrow{MTHFR} 5-CH_3-THF$

Sản phẩm 5-methyltetrahydrofolate sau đó chuyển nhóm methyl cho homocysteine dưới tác dụng của enzyme methionine synthase (cần vitamin B12), tạo ra methionine. Methionine sau đó tiếp tục chuyển hóa thành S-adenosylmethionine (SAM), một trong những phân tử methyl hóa chính trong cơ thể.

• 5,10-CH₂-THF: chất trung gian trong tổng hợp nucleotide
• 5-CH₃-THF: dạng hoạt động của folate trong máu
• Homocysteine: axit amin trung gian có độc tính nếu tích tụ
• Methionine: axit amin thiết yếu, tiền chất của SAM

Khi hoạt động MTHFR bị suy giảm, chu trình methyl hóa bị gián đoạn, dẫn đến sự tích tụ homocysteine và thiếu hụt methionine. Tình trạng này liên quan đến nhiều rối loạn chuyển hóa và bệnh lý hệ thống, đặc biệt là trong tim mạch, thần kinh và hệ miễn dịch.

Đột biến gen MTHFR: C677T và A1298C

Hai biến thể thường gặp nhất của gen MTHFR là C677T (rs1801133) và A1298C (rs1801131). Cả hai đều là đa hình đơn nucleotide (SNP) và có thể làm thay đổi cấu trúc enzyme, từ đó ảnh hưởng đến hoạt tính và độ ổn định của nó.

Biến thể C677T xảy ra khi cytosine (C) tại vị trí 677 được thay bằng thymine (T), dẫn đến sự thay thế axit amin alanine bằng valine trong chuỗi polypeptide. Người mang kiểu gen đồng hợp tử TT có thể có hoạt tính enzym chỉ còn khoảng 30–35% so với bình thường. Trong khi đó, A1298C dẫn đến sự thay thế axit amin glutamate bằng alanine, làm giảm nhẹ hoạt tính enzyme (5–15%) nhưng ảnh hưởng rõ hơn khi xuất hiện đồng thời với C677T.

Biến thể	Vị trí	Thay thế nucleotide	Ảnh hưởng
C677T	Exon 4	C → T	Giảm hoạt tính enzym đến 70%
A1298C	Exon 7	A → C	Ảnh hưởng nhẹ đến hoạt tính enzym

Người mang biến thể kết hợp C677T và A1298C (compound heterozygotes) thường có nguy cơ cao hơn đối với các rối loạn chuyển hóa so với người chỉ mang một biến thể đơn lẻ. Chi tiết về từng biến thể có thể tham khảo tại ClinVar – C677T và ClinVar – A1298C.

Ảnh hưởng của MTHFR đến chuyển hóa homocysteine

Homocysteine là một axit amin trung gian không có mặt trong thực phẩm, được tạo ra từ quá trình chuyển hóa methionine. Trong điều kiện bình thường, homocysteine được methyl hóa trở lại thành methionine thông qua con đường folate–B12–MTHFR. Khi chức năng MTHFR suy giảm, homocysteine không được chuyển hóa kịp thời và tích tụ trong máu.

$\text{Homocysteine} + 5-CH_3-THF \xrightarrow{B_{12}} \text{Methionine}$

Tăng homocysteine máu (hyperhomocysteinemia) là yếu tố nguy cơ độc lập đối với nhiều bệnh lý, đặc biệt là:

• Bệnh mạch vành và đột quỵ
• Huyết khối tĩnh mạch sâu
• Suy giảm nhận thức, Alzheimer, trầm cảm
• Biến chứng thai kỳ: sẩy thai tái phát, tiền sản giật

Nghiên cứu lâm sàng cho thấy người mang đột biến C677T homozygous có nồng độ homocysteine cao hơn đáng kể khi không được bổ sung đầy đủ folate, B6 và B12. Tuy nhiên, mức độ tăng homocysteine và biểu hiện bệnh lý còn phụ thuộc vào chế độ dinh dưỡng, lối sống và các yếu tố di truyền khác.

Tác động lâm sàng của đột biến MTHFR

Đột biến gen MTHFR có thể ảnh hưởng đến sức khỏe theo nhiều cách khác nhau, tùy vào kiểu gen cá nhân, chế độ dinh dưỡng và các yếu tố môi trường. Người mang hai alen đột biến C677T (TT) được ghi nhận có hoạt tính enzym MTHFR thấp đáng kể, khiến quá trình methyl hóa bị gián đoạn và homocysteine tăng cao. Mức homocysteine vượt ngưỡng 15 µmol/L thường được coi là bất thường.

Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận mối liên hệ giữa đột biến MTHFR và các vấn đề sức khỏe cụ thể. Các ảnh hưởng phổ biến nhất bao gồm:

• Huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi
• Tiền sản giật, sẩy thai tái phát, dị tật ống thần kinh ở thai nhi
• Rối loạn thần kinh: trầm cảm, lo âu, suy giảm nhận thức
• Một số ung thư (vú, đại trực tràng) trong điều kiện thiếu hụt folate

Tuy nhiên, không phải ai mang đột biến MTHFR cũng biểu hiện triệu chứng hoặc bệnh lý. Nguy cơ lâm sàng chỉ trở nên đáng kể khi có sự phối hợp giữa yếu tố di truyền và điều kiện sống không tối ưu, như thiếu vitamin B, hút thuốc, lạm dụng rượu, viêm nhiễm mãn tính hoặc stress oxy hóa kéo dài.

Xét nghiệm MTHFR và tính ứng dụng

Xét nghiệm gen MTHFR là một dạng phân tích ADN, thường được thực hiện bằng kỹ thuật PCR hoặc giải trình tự gen từ mẫu máu hoặc nước bọt. Các phòng xét nghiệm có thể kiểm tra riêng C677T, A1298C hoặc cả hai. Xét nghiệm này không nằm trong sàng lọc thường quy mà chỉ được chỉ định trong các trường hợp đặc biệt.

Hiệp hội Di truyền Y học Hoa Kỳ (ACMG) và Đại học Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) không khuyến nghị xét nghiệm MTHFR một cách phổ cập do thiếu bằng chứng cho hiệu quả điều trị thay đổi dựa trên kết quả xét nghiệm. Tuy nhiên, một số trường hợp có thể xem xét thực hiện, bao gồm:

• Tiền sử sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân
• Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có thuyên tắc mạch
• Nghi ngờ tăng homocysteine liên quan di truyền

Thông tin từ ACOG và Mayo Clinic khẳng định tầm quan trọng của đánh giá lâm sàng toàn diện hơn là chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm gen đơn lẻ.

Vai trò của bổ sung folate và vitamin B

Người có đột biến MTHFR, đặc biệt là kiểu gen TT tại vị trí C677T, có thể gặp khó khăn trong việc chuyển hóa acid folic tổng hợp thành dạng hoạt động 5-methyltetrahydrofolate. Do đó, sử dụng dạng folate đã methyl hóa (L-methylfolate) có thể là giải pháp hiệu quả hơn.

Việc bổ sung các vitamin nhóm B khác cũng được khuyến nghị để hỗ trợ quá trình methyl hóa và giảm homocysteine:

• Vitamin B6: Tham gia con đường chuyển homocysteine thành cystathionine
• Vitamin B12: Là đồng yếu tố của methionine synthase
• Vitamin B2 (Riboflavin): Cần thiết cho hoạt động của MTHFR

Một số nghiên cứu lâm sàng cho thấy bổ sung riboflavin giúp cải thiện huyết áp ở người có đột biến C677T nhờ cải thiện chức năng MTHFR. Ngoài ra, chế độ ăn giàu rau xanh lá, gan, trứng, ngũ cốc nguyên cám và hải sản cũng hỗ trợ cung cấp methyl donor tự nhiên.

Tranh luận khoa học và các hiểu lầm phổ biến

Sự phổ biến của xét nghiệm MTHFR và thông tin tràn lan trên internet khiến nhiều người lầm tưởng rằng mọi đột biến đều nguy hiểm hoặc cần điều trị ngay. Trên thực tế, các tổ chức y tế quốc tế khuyến cáo cần thận trọng trong việc diễn giải kết quả MTHFR.

Các hiểu lầm thường gặp:

• Cho rằng MTHFR là nguyên nhân chính của bệnh lý – trong khi là yếu tố nguy cơ phụ
• Ngừng sử dụng thuốc theo chỉ định chỉ vì phát hiện đột biến MTHFR
• Tự mua L-methylfolate liều cao mà không có giám sát y khoa

Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy đột biến C677T phổ biến ở người châu Á và Nam Âu, nhưng không đồng nghĩa với bệnh. Việc chỉ định bổ sung và thay đổi điều trị nên dựa vào đánh giá tổng thể của bác sĩ có chuyên môn di truyền học hoặc nội khoa.

Hướng nghiên cứu tương lai

Với sự phát triển của y học hệ gen và y học chính xác, MTHFR ngày càng được nghiên cứu sâu hơn trong mối liên hệ với methyl hóa DNA, epigenetics và biểu hiện gen cá nhân. Các nghiên cứu lớn đang tập trung vào:

• Ảnh hưởng của MTHFR trong mô hình bệnh Alzheimer, Parkinson
• Vai trò trong cơ chế chống ung thư qua kiểm soát methyl hóa gen ức chế khối u
• Ứng dụng AI và phân tích đa biến để phân tích tương tác gen–môi trường

Dữ liệu từ National Human Genome Research Institute và các cơ sở dữ liệu y học chính xác như ClinVar, dbSNP đang cung cấp nền tảng vững chắc cho các chiến lược can thiệp sớm và cá thể hóa điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Frosst, P., Blom, H. J., Milos, R., Goyette, P., Sheppard, C. A., Matthews, R. G., ... & Rozen, R. (1995). A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics, 10(1), 111–113.
2. Bailey, L. B., & Gregory, J. F. (1999). Folate metabolism and requirements. The Journal of Nutrition, 129(4), 779–782.
3. ClinVar – C677T Variant
4. National Human Genome Research Institute – MTHFR
5. Mayo Clinic – MTHFR Gene Test
6. American College of Obstetricians and Gynecologists – Folic Acid Supplementation