miR-21 là một phân tử microRNA không mã hóa ngắn giữ vai trò như một oncomiR kinh điển, được biểu hiện quá mức trong hầu hết các loại ung thư ở người và thúc đẩy sự sinh tồn của tế bào ác tính. Đây là một trong những microRNA đầu tiên được phát hiện và nghiên cứu sâu rộng nhất trong lĩnh vực sinh học ung thư phân tử.
Cấu trúc phân tử và quá trình xử lý sinh tổng hợp
Phân tử miR-21 trưởng thành có độ dài gồm hai mươi hai nucleotide với trình tự nucleotide bảo tồn cao: . Sau khi được phiên mã từ gen bởi RNA polymerase II, phân tử tiền chất pri-miR-21 được phức hợp vi xử lý Drosha/DGCR8 cắt gọt thành pre-miR-21 trong nhân tế bào.
Pre-miR-21 sau đó được vận chuyển ra tế bào chất nhờ protein Exportin-5 và tiếp tục được enzyme Dicer cắt đoạn vòng để tạo ra chuỗi đơn sợi tích hợp vào phức hợp cảm ứng tắt gen RISC (RNA-Induced Silencing Complex).
Các đích phân tử và con đường sinh ung thư
Khi tích hợp vào phức hợp RISC, miR-21 nhận diện và bắt cặp bổ sung không hoàn toàn với vùng 3'-UTR của các mRNA đích, gây thoái hóa mRNA hoặc kìm hãm quá trình dịch mã protein. Nghiên cứu kinh điển của Meng và cộng sự (2007) trên tạp chí Gastroenterology chỉ ra rằng gen ức chế khối u PTEN là đích tác động trực tiếp của phân tử này. Sự suy giảm PTEN dẫn đến kích hoạt mất kiểm soát trục truyền tín hiệu PI3K/Akt/mTOR, làm tăng sinh tế bào và ngăn chặn quá trình apoptosis.
Bên cạnh PTEN, miR-21 còn ức chế các chất kìm hãm khối u quan trọng khác như PDCD4 (Programmed Cell Death 4), TPM1 (Tropomyosin 1) và RECK, thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô - trung mô (EMT) và gia tăng khả năng xâm lấn di căn.
Hiện tượng nghiện OncomiR và tiềm năng điều trị
Công trình đột phá của Medina, Nolde và Slack (2010) trên tạp chí Nature đã chứng minh hiện tượng "nghiện oncomiR" (oncomiR addiction): khi tắt biểu hiện gen trên mô hình chuột chuyển gen mắc bệnh u lympho, các tế bào ung thư lập tức trải qua quá trình chết theo chương trình và khối u hoàn toàn thoái lui.
Dựa trên hiện tượng này, Cheng và Slack (2012) đề xuất liệu pháp điều trị trúng đích sử dụng các oligonucleotide đối mã kháng miR-21 (antagomiR / anti-miR) hoặc công nghệ bọc hạt nano nhằm ức chế chọn lọc miR-21 trong các tế bào ác tính.
| Đích tác động | Chức năng sinh học bình thường | Hậu quả khi bị ức chế |
|---|---|---|
| PTEN | Chất ức chế con đường PI3K/Akt | Kích hoạt tăng sinh tế bào ác tính, kháng thuốc |
| PDCD4 | Kìm hãm dịch mã và kích hoạt apoptosis | Ức chế chết rụng tế bào, hỗ trợ tế bào u sống sót |
| RECK / TIMP3 | Ức chế enzyme tiêu protein matrix metalloproteinase | Tăng cường xâm lấn mô đệm và di căn mạch máu |
Ứng dụng trong sinh thiết lỏng và chẩn đoán sớm
Do miR-21 được bài tiết nhiều vào máu dưới dạng bao bọc trong exosome có độ bền cao, việc định lượng nồng độ phân tử này trong huyết tương bằng kỹ thuật RT-qPCR đang trở thành một phương pháp sinh thiết lỏng đầy hứa hẹn để chẩn đoán sớm và theo dõi tái phát sau điều trị ung thư.