MicroRNA là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học về MicroRNA

MicroRNA là gì?

MicroRNA (miRNA) là các phân tử RNA ngắn, không mã hóa protein, có độ dài khoảng 20–24 nucleotide. Chúng thuộc nhóm RNA điều hòa phi mã hóa (non-coding regulatory RNA) và có vai trò trung tâm trong việc điều hòa biểu hiện gene ở cấp độ hậu phiên mã (post-transcriptional regulation). MiRNA được phát hiện lần đầu tiên vào đầu những năm 1990 trong giun tròn Caenorhabditis elegans, và từ đó đã được xác định là có mặt phổ biến ở sinh vật nhân chuẩn, bao gồm động vật, thực vật và cả virus.

Không giống như các mRNA truyền thống vốn được phiên mã để tổng hợp protein, miRNA hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình dịch mã của mRNA, từ đó kiểm soát lượng protein được tạo ra trong tế bào. Do khả năng tương tác với nhiều mRNA mục tiêu cùng lúc, mỗi miRNA có thể điều hòa một mạng lưới gene rộng lớn, đóng vai trò trong hàng loạt tiến trình sinh học.

Sinh tổng hợp và cơ chế hoạt động của MicroRNA

Quá trình hình thành và hoạt động của miRNA bao gồm nhiều giai đoạn phức tạp, chia làm hai pha chính: trong nhân và trong bào tương.

Giai đoạn trong nhân

• Phiên mã: Các gene mã hóa miRNA được phiên mã bởi RNA polymerase II hoặc III, tạo thành các tiền chất miRNA có cấu trúc hairpin dài gọi là pri-miRNA.
• Xử lý pri-miRNA: Trong nhân, phức hợp Drosha-DGCR8 nhận diện và cắt pri-miRNA thành pre-miRNA (~70 nucleotide) có cấu trúc thân-vòng (stem-loop).

Giai đoạn trong bào tương

• Xuất nhân: Pre-miRNA được vận chuyển từ nhân ra bào tương thông qua Exportin-5.
• Xử lý Dicer: Tại bào tương, enzyme Dicer tiếp tục cắt pre-miRNA để tạo ra miRNA đôi (~22 nucleotide).
• Phân tách sợi: Một sợi (sợi dẫn đường) được tích hợp vào phức hợp RISC, trong khi sợi còn lại thường bị phân hủy.
• Liên kết mRNA: Phức hợp RISC sử dụng sợi miRNA làm khuôn để nhận diện và liên kết với các mRNA mục tiêu thông qua vùng 3' UTR, từ đó gây ức chế dịch mã hoặc phân hủy mRNA.

Công thức liên quan đến liên kết miRNA–mRNA

Năng lượng liên kết giữa miRNA và mRNA thường được đánh giá bằng năng lượng tự do:

$\Delta G = \sum_{i=1}^{n} E_i$

Trong đó $E_i$ là năng lượng tự do của mỗi cặp base tại vị trí $i$, và $n$ là tổng số cặp base được tạo thành giữa miRNA và mRNA.

Chức năng sinh học của MicroRNA

MiRNA đóng vai trò điều hòa hàng trăm đến hàng ngàn gene mục tiêu, qua đó ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh học quan trọng như:

• Biệt hóa tế bào
• Phát triển mô và cơ quan
• Apoptosis (chết tế bào theo chương trình)
• Quá trình miễn dịch và phản ứng viêm
• Ổn định hệ gen và kiểm soát chu kỳ tế bào

Sự thay đổi trong biểu hiện hoặc chức năng của miRNA có thể làm rối loạn hệ điều hòa gene, dẫn đến các bệnh lý nghiêm trọng.

MicroRNA trong bệnh lý người

Ung thư

MiRNA có thể hoạt động như oncomiR (thúc đẩy ung thư) hoặc tumor suppressor miRNA (ức chế ung thư). Ví dụ:

• miR-21: Được phát hiện tăng cao ở nhiều loại ung thư như ung thư phổi, gan, và tuyến tụy. Nó ức chế các gene ức chế khối u như PTEN.
• let-7: Là nhóm miRNA ức chế ung thư, nhắm vào RAS và HMGA2, thường bị giảm biểu hiện trong ung thư phổi và đại trực tràng.

Bệnh tim mạch

MiRNA tham gia vào điều hòa chức năng cơ tim, tái cấu trúc mạch máu và xơ vữa động mạch. Ví dụ:

• miR-1: Tăng trong thiếu máu cơ tim, ảnh hưởng điện học tim.
• miR-133: Có vai trò ức chế phì đại cơ tim và điều hòa biểu hiện kênh ion.

Rối loạn thần kinh

Nhiều miRNA liên quan đến phát triển hệ thần kinh và bệnh lý thần kinh như Alzheimer, Parkinson:

• miR-124: Đóng vai trò quan trọng trong biệt hóa neuron và có tiềm năng trong điều trị rối loạn thần kinh.
• miR-132: Điều hòa hoạt động synapse và chức năng học tập – trí nhớ.

Ứng dụng MicroRNA trong y học

Khả năng đặc hiệu cao của miRNA trong điều hòa gene khiến chúng trở thành công cụ tiềm năng cho chẩn đoán và điều trị:

Chẩn đoán

MiRNA có thể được phát hiện trong huyết thanh, huyết tương, nước tiểu hoặc mô, với độ bền vững cao, dễ dàng khai thác làm dấu ấn sinh học (biomarker):

• miR-122 trong chẩn đoán tổn thương gan
• miR-141 trong ung thư tuyến tiền liệt

Điều trị

Hai chiến lược chính đang được phát triển:

• MiRNA inhibitors (antagomiR): Ức chế các miRNA tăng hoạt như miR-155 trong u lympho.
• MiRNA mimics: Bổ sung các miRNA bị giảm như let-7 trong ung thư.

Ví dụ, thuốc thử nghiệm MRG-106 (Cobomarsen) đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị các loại ung thư có miR-155 tăng hoạt.

Tiềm năng và thách thức

Dù miRNA có nhiều tiềm năng, nhưng cũng đối mặt với các rào cản kỹ thuật như:

• Độ đặc hiệu mục tiêu chưa hoàn toàn tuyệt đối
• Khó khăn trong việc vận chuyển thuốc đến đúng mô đích
• Nguy cơ gây tác dụng ngoài ý muốn do tác động ngoài mục tiêu

Do đó, cần nhiều nghiên cứu hơn để tối ưu hóa các chiến lược can thiệp miRNA.

Nguồn tham khảo đáng tin cậy

• Nature - MicroRNAs
• Trends in Molecular Medicine - miRNA Therapeutics
• Frontiers in Cell and Developmental Biology
• NCBI miRNA Research Portal
• Nature Reviews Drug Discovery - miRNA-based therapeutics