Metformin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Metformin

Metformin là một loại thuốc thuộc nhóm biguanide, được sử dụng chủ yếu trong điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Đây là thuốc đường uống có tác dụng hạ glucose huyết tương mà không gây tăng tiết insulin trực tiếp, nhờ đó giảm nguy cơ hạ đường huyết so với nhiều thuốc khác. Metformin được coi là lựa chọn đầu tay trong hầu hết các phác đồ điều trị đái tháo đường type 2 trên toàn cầu.

Đặc điểm quan trọng của Metformin là giúp cải thiện độ nhạy của insulin ở mô ngoại vi, đồng thời giảm sản xuất glucose tại gan. Thuốc cũng có tác động nhất định đến quá trình hấp thu glucose ở ruột. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy Metformin có thể làm giảm HbA1c trung bình 1,0–1,5% và góp phần duy trì cân nặng ổn định hoặc giảm nhẹ cân, điều này rất có lợi cho bệnh nhân có nguy cơ thừa cân béo phì.

Ngoài vai trò trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường type 2, Metformin còn có nhiều ứng dụng tiềm năng khác. Thuốc được nghiên cứu trong hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, cũng như các lĩnh vực mới nổi như phòng ngừa ung thư hoặc chống lão hóa. Những hướng đi này khiến Metformin trở thành một trong những loại thuốc được nghiên cứu nhiều nhất trong y học hiện đại.

• Thuốc hạ đường huyết đường uống phổ biến nhất thế giới.
• Được sử dụng như thuốc lựa chọn đầu tay cho bệnh nhân đái tháo đường type 2.
• Có khả năng duy trì cân nặng hoặc giảm cân nhẹ.
• Được nghiên cứu với nhiều tiềm năng ngoài phạm vi điều trị tiểu đường.

Lịch sử phát triển

Nguồn gốc của Metformin có thể truy về cây Galega officinalis, một loại thảo dược truyền thống chứa guanidine được biết đến từ thế kỷ 17 với khả năng hạ đường huyết. Tuy nhiên, guanidine nguyên thủy độc tính cao, khiến việc ứng dụng lâm sàng trở nên khó khăn. Trong thế kỷ 20, nhiều dẫn xuất biguanide được nghiên cứu nhằm vừa giảm độc tính vừa duy trì hiệu quả. Trong số đó, phenformin và buformin từng được sử dụng nhưng đã bị rút khỏi thị trường do nguy cơ nhiễm toan lactic cao.

Metformin được tổng hợp và nghiên cứu vào những năm 1920, nhưng phải đến thập niên 1950 mới được đưa vào sử dụng chính thức ở châu Âu. Tại Pháp, thuốc được giới thiệu với tên thương mại Glucophage, nghĩa là “người ăn đường”. Các thử nghiệm lâm sàng đã khẳng định Metformin có hiệu quả hạ đường huyết tốt nhưng ít gây nhiễm toan lactic hơn so với các biguanide khác. Từ đó, Metformin dần trở thành lựa chọn ưu tiên trong điều trị đái tháo đường.

Tại Hoa Kỳ, Metformin được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt vào năm 1995. Kể từ đó, thuốc nhanh chóng trở thành nền tảng trong phác đồ điều trị đái tháo đường type 2. Ngày nay, Metformin nằm trong danh sách thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), phản ánh tầm quan trọng của nó đối với sức khỏe cộng đồng.

Mốc thời gian	Sự kiện
Thế kỷ 17	Galega officinalis được sử dụng trong y học cổ truyền
1920s	Metformin lần đầu được tổng hợp trong phòng thí nghiệm
1950s	Metformin được đưa vào sử dụng lâm sàng tại châu Âu
1995	FDA chấp thuận Metformin tại Hoa Kỳ
Hiện tại	Metformin trở thành thuốc thiết yếu toàn cầu

Cơ chế tác động

Metformin hạ đường huyết chủ yếu nhờ ức chế quá trình tân tạo glucose ở gan, đây là nguồn chính gây tăng đường huyết lúc đói ở bệnh nhân tiểu đường type 2. Cơ chế này liên quan đến việc Metformin làm giảm hoạt động của phức hợp I trong chuỗi hô hấp ti thể, dẫn đến giảm sản xuất ATP và tăng AMP. Sự thay đổi tỉ lệ AMP/ATP kích hoạt enzyme AMPK (AMP-activated protein kinase), đóng vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa năng lượng.

Khi AMPK được kích hoạt, nhiều quá trình chuyển hóa được điều chỉnh: tăng sử dụng glucose tại cơ, giảm tổng hợp lipid, và cải thiện độ nhạy insulin toàn thân. Metformin cũng có thể làm giảm hấp thu glucose ở ruột và ảnh hưởng đến hệ vi sinh đường ruột, từ đó tác động gián tiếp đến chuyển hóa. Các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng tác động của Metformin lên hệ vi sinh vật đường ruột có thể đóng góp vào hiệu quả hạ đường huyết và tác động giảm cân của thuốc.

Công thức tổng quát mô tả tác động của Metformin trong quá trình tân tạo glucose ở gan:

$\text{Gluconeogenesis: } Lactate + Pyruvate + Amino acids \rightarrow Glucose$

Metformin ức chế con đường trên bằng cách giảm hoạt động enzym pyruvate carboxylase và glucose-6-phosphatase, qua đó làm giảm lượng glucose được sản xuất tại gan và đưa vào máu.

• Ức chế tân tạo glucose tại gan.
• Tăng hấp thu và sử dụng glucose ở cơ.
• Cải thiện độ nhạy insulin, giảm kháng insulin.
• Tác động đến hệ vi sinh đường ruột và hấp thu glucose tại ruột non.

Dược động học

Metformin có sinh khả dụng đường uống khoảng 50–60%. Sau khi uống, thuốc được hấp thu chủ yếu ở ruột non và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2–3 giờ đối với dạng bào chế thông thường. Đối với dạng phóng thích kéo dài, thời gian đạt nồng độ đỉnh kéo dài hơn, giúp giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa. Thuốc không bị chuyển hóa ở gan và gần như toàn bộ được thải trừ nguyên vẹn qua thận nhờ quá trình lọc cầu thận và bài tiết chủ động.

Đặc điểm dược động học của Metformin làm cho nó an toàn hơn ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường, nhưng nguy cơ tích tụ và nhiễm toan lactic sẽ tăng nếu chức năng thận suy giảm. Do vậy, việc theo dõi độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) là cần thiết trong quá trình điều trị lâu dài.

Các thông số chính trong dược động học của Metformin:

Thông số	Giá trị
Sinh khả dụng đường uống	50–60%
Thời gian đạt nồng độ đỉnh (Cmax)	2–3 giờ (dạng thường), 4–8 giờ (dạng phóng thích kéo dài)
Tỉ lệ gắn protein huyết tương	Không đáng kể
Thải trừ	Nguyên vẹn qua thận
Thời gian bán thải	4–8 giờ

Ứng dụng lâm sàng

Metformin được coi là lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh đái tháo đường type 2, nhờ khả năng giảm HbA1c trung bình từ 1,0–1,5% và ít gây hạ đường huyết so với sulfonylurea hoặc insulin. Thuốc thường được sử dụng đơn trị liệu ở giai đoạn đầu, hoặc phối hợp với các nhóm thuốc khác khi cần tăng cường kiểm soát đường huyết. Khuyến cáo từ Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đều ưu tiên Metformin trừ khi có chống chỉ định.

Một lợi thế lớn của Metformin là không gây tăng cân, thậm chí có thể giúp giảm cân nhẹ, đặc biệt quan trọng với bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh Metformin giúp giảm nguy cơ biến chứng tim mạch, vốn là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân tiểu đường type 2.

Bên cạnh chỉ định chính, Metformin còn được sử dụng ngoài nhãn (off-label) trong một số tình trạng:

• Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS): giúp cải thiện tình trạng kháng insulin, hỗ trợ rụng trứng và điều hòa kinh nguyệt.
• Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD): có thể cải thiện chức năng gan và giảm tích tụ mỡ.
• Phòng ngừa đái tháo đường type 2: sử dụng ở bệnh nhân tiền đái tháo đường có nguy cơ cao, đặc biệt khi thừa cân.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp nhất của Metformin là các triệu chứng đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, tiêu chảy, đầy bụng và chán ăn. Khoảng 20–30% bệnh nhân gặp các triệu chứng này, nhưng đa số giảm dần theo thời gian hoặc khi sử dụng dạng bào chế phóng thích kéo dài. Các biện pháp như bắt đầu với liều thấp và tăng dần có thể giảm nguy cơ này.

Một tác dụng phụ hiếm nhưng nghiêm trọng là nhiễm toan lactic (lactic acidosis), mặc dù tỷ lệ mắc rất thấp (dưới 10 ca trên 100.000 bệnh nhân/năm). Nhiễm toan lactic có thể gây tử vong nếu không được phát hiện và xử lý kịp thời. Nguy cơ tăng lên ở bệnh nhân suy thận, suy gan, suy tim hoặc khi dùng cùng thuốc cản quang chứa iod.

Ngoài ra, điều trị Metformin lâu dài có thể làm giảm hấp thu vitamin B12 ở ruột, dẫn đến thiếu máu hồng cầu to hoặc biến chứng thần kinh ngoại biên. Vì vậy, cần theo dõi nồng độ vitamin B12 ở bệnh nhân sử dụng Metformin nhiều năm.

Chống chỉ định và thận trọng

Metformin chống chỉ định trong một số tình huống vì nguy cơ nhiễm toan lactic. Các trường hợp bao gồm:

• Suy thận nặng, khi eGFR < 30 mL/phút/1,73m².
• Suy gan tiến triển, tăng men gan gấp nhiều lần bình thường.
• Suy tim mất bù hoặc bệnh nhân trong tình trạng thiếu oxy nặng.
• Bệnh nhân đang được chỉ định chụp CT hoặc MRI có sử dụng chất cản quang iod.

Cần thận trọng khi kê Metformin cho người cao tuổi vì chức năng thận có thể suy giảm theo tuổi. Việc kiểm tra eGFR định kỳ ít nhất 1 lần/năm là cần thiết để đảm bảo an toàn điều trị lâu dài.

Tương tác thuốc

Một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ tích tụ Metformin hoặc tăng khả năng nhiễm toan lactic khi dùng chung:

• Thuốc cản quang iod: có thể gây suy thận cấp, làm tăng nồng độ Metformin trong huyết tương.
• Cimetidine: ức chế vận chuyển Metformin ở thận, dẫn đến giảm thải trừ.
• Thuốc lợi tiểu quai và thuốc ức chế men chuyển (ACEi): có thể ảnh hưởng đến chức năng thận.
• Rượu: làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic khi kết hợp với Metformin.

Khi kê đơn phối hợp, bác sĩ cần cân nhắc theo dõi chặt chẽ chức năng thận và các dấu hiệu bất thường chuyển hóa.

Nghiên cứu và xu hướng mới

Metformin hiện được nghiên cứu với nhiều tiềm năng ngoài phạm vi kiểm soát đường huyết. Một số nghiên cứu quan sát đã chỉ ra rằng bệnh nhân dùng Metformin có nguy cơ mắc một số loại ung thư thấp hơn, như ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tuyến tụy. Cơ chế có thể liên quan đến việc Metformin ức chế tăng sinh tế bào ung thư thông qua đường AMPK và giảm tín hiệu mTOR.

Trong lĩnh vực chống lão hóa, Metformin được xem là ứng viên đầy hứa hẹn. Thử nghiệm lâm sàng TAME (Targeting Aging with Metformin) đang được tiến hành để đánh giá khả năng kéo dài tuổi thọ và phòng ngừa các bệnh mạn tính liên quan đến tuổi già. Đây là nghiên cứu đầu tiên trên quy mô lớn nhằm xác định liệu một thuốc hạ đường huyết có thể được sử dụng như một tác nhân chống lão hóa hay không.

Ngoài ra, Metformin còn được nghiên cứu trong bệnh thần kinh, bệnh Alzheimer, và bệnh Parkinson. Một số dữ liệu sơ bộ cho thấy thuốc có thể cải thiện chức năng nhận thức thông qua tác động chuyển hóa và chống viêm. Tuy nhiên, cần thêm các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn để khẳng định hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

1. Foretz, M., Guigas, B., Bertrand, L., Pollak, M., & Viollet, B. (2014). Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metabolism. Link
2. Rena, G., Hardie, D.G., & Pearson, E.R. (2017). The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. Link
3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Link
4. U.S. Food & Drug Administration (FDA). Metformin Information. Link
5. ClinicalTrials.gov. Targeting Aging with Metformin (TAME). Link