Ivermectin là gì? Các nghiên cứu khoa học về Ivermectin

Định nghĩa và tổng quan về Ivermectin

Ivermectin là một hợp chất thuộc nhóm avermectin, được bán tổng hợp từ chất tự nhiên do vi khuẩn *Streptomyces avermitilis* tạo ra. Đây là một loại thuốc kháng ký sinh trùng phổ rộng, có khả năng tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của nhiều loại giun sán, côn trùng ký sinh và động vật chân đốt gây bệnh ở người và động vật.

Hợp chất này được phát hiện vào cuối thập niên 1970 bởi Satoshi Ōmura và William Campbell, những người sau đó đã được trao giải Nobel Y học năm 2015 nhờ đóng góp này. Ivermectin được thương mại hóa lần đầu tiên bởi hãng Merck & Co. vào năm 1981 và nhanh chóng trở thành thuốc thiết yếu trong các chương trình phòng chống bệnh nhiệt đới bị lãng quên (NTDs).

Hiện nay, ivermectin nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và được sử dụng rộng rãi tại hơn 100 quốc gia. Thuốc không chỉ dùng trong y học người mà còn rất phổ biến trong thú y và nông nghiệp. Nhờ phổ tác dụng rộng và tính an toàn cao ở liều điều trị, ivermectin đã giúp cải thiện sức khỏe cho hàng triệu người trên thế giới, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển.

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chính của ivermectin là thông qua sự gắn kết chọn lọc và mạnh mẽ vào các kênh ion chloride phụ thuộc glutamate có mặt trong tế bào thần kinh và cơ của ký sinh trùng không xương sống. Khi gắn vào các kênh này, ivermectin gây tăng dòng ion Cl⁻ qua màng tế bào, dẫn đến tăng phân cực màng và tê liệt cơ vĩnh viễn.

Kết quả là ký sinh trùng mất khả năng di chuyển và sinh sản, bị loại bỏ khỏi cơ thể vật chủ thông qua hệ miễn dịch hoặc đường tiêu hóa. Ngoài kênh glutamate, ivermectin còn có thể tương tác yếu với các thụ thể GABA ở ký sinh trùng, góp phần tăng hiệu lực ức chế dẫn truyền thần kinh.

Ở người và động vật có vú, các kênh ion tương tự không nằm ở vị trí tiếp cận dễ dàng do hàng rào máu não, giúp giới hạn độc tính. Do đó, ivermectin có chỉ số điều trị cao và ít gây tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương ở liều tiêu chuẩn. Tài liệu chuyên sâu có thể tham khảo tại NCBI – Pharmacology of Ivermectin.

Các chỉ định lâm sàng chính

Ivermectin được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phê duyệt trong điều trị một số bệnh ký sinh trùng đường máu, da và ruột. Thuốc hiệu quả cao trên các tác nhân gây bệnh bao gồm giun chỉ, giun lươn, ve, chấy và ghẻ.

Một số chỉ định lâm sàng thường gặp:

• Onchocerciasis: gây ra bởi giun chỉ *Onchocerca volvulus*, truyền qua ruồi đen, dẫn đến mù lòa nếu không điều trị.
• Strongyloidiasis: nhiễm giun lươn *Strongyloides stercoralis*, thường gặp ở vùng nhiệt đới, có nguy cơ gây nhiễm trùng lan tỏa ở người suy giảm miễn dịch.
• Scabies (ghẻ): do *Sarcoptes scabiei*, điều trị bằng ivermectin uống khi thuốc bôi không hiệu quả hoặc trong bùng phát diện rộng.
• Chấy đầu: sử dụng khi các phương pháp điều trị tại chỗ không thành công, đặc biệt ở môi trường tập thể như trường học.

Ngoài ra, ivermectin còn được sử dụng ngoài nhãn (off-label) để điều trị một số loại ấu trùng di chuyển dưới da (cutaneous larva migrans), bệnh ấu trùng ruồi giòi (myiasis) và làm thuốc phòng ngừa tái nhiễm giun trong các chương trình y tế cộng đồng.

Dược động học và liều dùng

Sau khi uống, ivermectin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, với sinh khả dụng tăng lên khi dùng cùng thực phẩm giàu chất béo. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 4–5 giờ, và thuốc phân bố rộng trong mô, đặc biệt là mô mỡ và da. Do ái lực lipid cao, thuốc có thời gian tồn tại dài trong các mô đích là ký sinh trùng dưới da hoặc ruột.

Ivermectin được chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A4 ở gan thành các chất chuyển hóa không hoạt tính. Bài tiết chủ yếu qua phân, trong khi lượng rất nhỏ được đào thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải của ivermectin dao động từ 12 đến 36 giờ, kéo dài hơn ở người cao tuổi hoặc suy giảm chức năng gan.

Liều dùng phổ biến:

Bệnh	Liều dùng	Ghi chú
Onchocerciasis	150 µg/kg uống mỗi 6–12 tháng	Không diệt giun trưởng thành, cần lặp lại
Strongyloidiasis	200 µg/kg uống 1 lần duy nhất	Có thể lặp lại sau 2 tuần
Scabies	200 µg/kg, uống 1 liều và lặp lại sau 7–14 ngày	Kết hợp điều trị cho cả người tiếp xúc
Pediculosis (chấy đầu)	200 µg/kg uống, nhắc lại sau 7 ngày	Dùng khi thất bại với thuốc bôi

Việc điều chỉnh liều cần lưu ý ở bệnh nhân suy gan, trẻ nhỏ, và bệnh nhân cao tuổi. Ivermectin không khuyến cáo dùng cho trẻ dưới 15 kg hoặc phụ nữ mang thai trừ khi không có lựa chọn thay thế.

Tác dụng phụ và chống chỉ định

Ivermectin được xem là thuốc có độ an toàn cao khi sử dụng đúng liều điều trị. Tuy nhiên, như mọi dược phẩm khác, thuốc vẫn có thể gây ra tác dụng không mong muốn, chủ yếu ở mức độ nhẹ và thoáng qua. Các phản ứng phổ biến bao gồm chóng mặt, buồn nôn, tiêu chảy, mẩn ngứa và mệt mỏi.

Trong điều trị onchocerciasis, bệnh nhân có thể gặp phản ứng Mazzotti – phản ứng viêm toàn thân xảy ra do giải phóng kháng nguyên từ ấu trùng chết. Biểu hiện bao gồm sốt, đau đầu, phát ban, sưng hạch, và đau cơ. Phản ứng này không phải do độc tính của ivermectin mà là hệ quả gián tiếp từ hiệu lực điều trị của thuốc.

Ivermectin chống chỉ định trong các trường hợp:

• Dị ứng với thành phần của thuốc
• Trẻ dưới 15 kg hoặc dưới 5 tuổi (thiếu dữ liệu an toàn)
• Phụ nữ đang mang thai trong ba tháng đầu (trừ khi có chỉ định y tế nghiêm ngặt)
• Bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc P-glycoprotein (nguy cơ tương tác thuốc)

Ở liều rất cao hoặc dùng sai chỉ định, ivermectin có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương với triệu chứng như co giật, lú lẫn và thở chậm. Do đó, việc tự ý dùng ivermectin liều cao hoặc không có sự giám sát y tế là điều tuyệt đối cần tránh.

Khả năng kháng thuốc và giới hạn sử dụng

Kháng thuốc là một vấn đề đang nổi lên trong sử dụng ivermectin, đặc biệt ở lĩnh vực thú y và nông nghiệp, nơi thuốc này được dùng phổ biến trên quy mô lớn. Các loài ký sinh như *Haemonchus contortus* (trên cừu), *Parascaris equorum* (trên ngựa) và ve bò đã phát triển khả năng kháng ivermectin qua thời gian.

Ở người, hiện chưa có bằng chứng dịch tễ học rõ ràng về sự lan rộng của kháng ivermectin, nhưng một số báo cáo đơn lẻ cho thấy hiện tượng giảm nhạy cảm ở các chủng *Strongyloides stercoralis* và *Sarcoptes scabiei*. Cơ chế kháng thuốc có thể bao gồm:

• Đột biến gen mã hóa kênh ion glutamate
• Tăng biểu hiện bơm P-glycoprotein làm giảm nồng độ thuốc nội bào
• Giảm biểu hiện của thụ thể đích trên tế bào ký sinh

Việc quản lý kháng ivermectin cần có chiến lược sử dụng hợp lý, bao gồm xoay vòng thuốc, sử dụng kết hợp nhiều loại thuốc, và duy trì giám sát di truyền quần thể ký sinh trùng. Đây là yêu cầu cấp thiết nếu muốn duy trì hiệu quả lâu dài của thuốc.

Vai trò trong y tế cộng đồng

Ivermectin có vai trò chiến lược trong y học cộng đồng, đặc biệt trong các chương trình loại trừ bệnh do ký sinh trùng ở quy mô lớn. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và nhiều tổ chức phi chính phủ đã sử dụng ivermectin như một công cụ can thiệp y tế cộng đồng trong hơn ba thập kỷ qua.

Một trong những thành công lớn là Chương trình Mectizan của Merck, bắt đầu từ năm 1987, cung cấp ivermectin miễn phí để kiểm soát và loại trừ bệnh mù lòa do giun chỉ (onchocerciasis) tại châu Phi. Cho đến nay, hơn 4 tỷ liều ivermectin đã được phân phối thông qua chương trình này. Xem thêm tại Mectizan Donation Program.

Ngoài onchocerciasis, ivermectin còn là trụ cột trong các chương trình phòng chống bệnh phù voi (lymphatic filariasis), thường phối hợp với albendazole. Việc điều trị hàng loạt toàn dân định kỳ (Mass Drug Administration – MDA) đã chứng minh hiệu quả rõ rệt trong việc cắt đứt chuỗi lây truyền ký sinh trùng tại các vùng lưu hành.

Tranh cãi về ivermectin và COVID-19

Trong thời gian đại dịch COVID-19 diễn ra, ivermectin thu hút sự quan tâm lớn do một số nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy khả năng ức chế sự sao chép của SARS-CoV-2 trong môi trường nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên, nồng độ cần thiết để đạt hiệu quả kháng virus trong ống nghiệm vượt xa nồng độ an toàn có thể đạt được ở người.

Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng của ivermectin trong điều trị và dự phòng COVID-19. Phân tích tổng hợp từ các thử nghiệm lớn như TOGETHER Trial không cho thấy lợi ích đáng kể, dẫn đến khuyến cáo chính thức từ các tổ chức y tế:

• FDA: Không sử dụng ivermectin để điều trị hoặc phòng COVID-19 ngoài nghiên cứu lâm sàng
• WHO: Chỉ nên dùng ivermectin trong khuôn khổ thử nghiệm
• EMA: Không ủng hộ việc dùng ivermectin đại trà cho COVID-19

Mặc dù có tiềm năng sinh học, nhưng việc sử dụng ivermectin ngoài chỉ định không những không hiệu quả mà còn tiềm ẩn nguy cơ kháng thuốc và gây ngộ độc nếu lạm dụng. Quan điểm khoa học nhất quán cho rằng các dữ liệu hiện tại không đủ để hỗ trợ việc dùng ivermectin như thuốc kháng virus.

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Ngoài các ứng dụng đã được phê duyệt, ivermectin đang được nghiên cứu mở rộng trong nhiều lĩnh vực khác như điều trị viêm da, ung thư, và các bệnh truyền nhiễm mới nổi. Một số nghiên cứu chỉ ra ivermectin có thể điều hòa phản ứng miễn dịch và ức chế các tín hiệu phân tử liên quan đến ung thư như STAT3, Wnt/β-catenin.

Đặc biệt, công nghệ bào chế mới như hệ dẫn thuốc nano-lipid và polymer sinh học đang được áp dụng để cải thiện sinh khả dụng, độ ổn định và phân bố đích của ivermectin. Những cải tiến này mở ra khả năng sử dụng ivermectin trong điều trị tại chỗ hoặc tác động chọn lọc vào mô đích mà không gây độc toàn thân.

Ngoài ra, sự kết hợp ivermectin với các chất điều hòa miễn dịch, peptide sinh học hoặc chất kháng viêm đang được thử nghiệm nhằm mở rộng phổ điều trị và cải thiện hiệu quả trong các bệnh ký sinh trùng đa kháng. Tương lai, ivermectin có thể đóng vai trò không chỉ là thuốc diệt ký sinh đơn thuần mà là một phần trong chiến lược y học tích hợp, hướng đến cá nhân hóa điều trị và tối ưu hóa hệ miễn dịch.