Infliximab là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Infliximab

Infliximab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp thuộc lớp IgG1 có nguồn gốc chuột-người (chimeric monoclonal antibody), được thiết kế để nhận diện và trung hòa yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), một cytokine quan trọng trong phản ứng viêm của hệ miễn dịch. TNF-α có vai trò sinh lý trong phản ứng chống nhiễm trùng, nhưng khi tăng quá mức, nó gây ra nhiều bệnh lý viêm mạn tính và tự miễn.

Infliximab được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, trong đó vùng biến đổi (variable region) của kháng thể chuột kết hợp với vùng hằng định (constant region) của IgG1 người. Nhờ cấu trúc bán người này, infliximab có khả năng gắn mạnh với TNF-α người nhưng đồng thời cũng có nguy cơ kích hoạt phản ứng miễn dịch kháng thuốc. Sản phẩm được đưa ra thị trường lần đầu năm 1998 dưới tên thương mại Remicade.

Các phiên bản sinh học tương đương (biosimilars) của infliximab đã được phát triển nhằm cung cấp lựa chọn thay thế với chi phí thấp hơn nhưng tương đương về hiệu lực và an toàn, bao gồm Inflectra, Renflexis, Ixifi và Avsola. Các phiên bản này đều được FDA và EMA phê duyệt sau khi trải qua các thử nghiệm so sánh sinh học nghiêm ngặt.

Cơ chế tác động sinh học

Infliximab hoạt động bằng cách gắn kết đặc hiệu với TNF-α ở cả dạng hòa tan và gắn màng, từ đó ngăn TNF-α tương tác với các thụ thể TNF trên bề mặt tế bào (TNFR1 và TNFR2). Việc ức chế TNF-α làm gián đoạn chuỗi tín hiệu viêm vốn kích hoạt hàng loạt cơ chế miễn dịch có hại cho mô.

Hiệu quả dược lý bao gồm:

• Giảm biểu hiện các phân tử kết dính tế bào như ICAM-1 và VCAM-1, hạn chế di chuyển của bạch cầu đến mô viêm
• Ức chế hoạt hóa đại thực bào và tế bào T, giảm sản xuất cytokine thứ cấp như IL-1β, IL-6
• Ức chế sự hình thành hạt viêm và hiện tượng ly giải tế bào gây viêm

Infliximab còn kích hoạt các cơ chế gây chết tế bào thông qua hoạt hóa bổ thể (CDC – complement-dependent cytotoxicity) và gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity), đặc biệt trên các tế bào biểu hiện TNF-α màng.

Chỉ định điều trị

Infliximab được chỉ định cho một số bệnh lý viêm mạn tính trung gian TNF, thường là các bệnh tự miễn hệ thống. Việc sử dụng cần tuân thủ phác đồ điều trị và giám sát cẩn thận để giảm nguy cơ phản ứng miễn dịch hoặc nhiễm trùng cơ hội.

Các chỉ định chính đã được FDA và EMA phê duyệt:

• Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid arthritis – RA): phối hợp với methotrexate ở bệnh nhân không đáp ứng thuốc DMARD
• Bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (Ulcerative colitis): mức độ trung bình đến nặng, có hoặc không đáp ứng corticosteroid
• Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing spondylitis)
• Viêm khớp vảy nến (Psoriatic arthritis)
• Bệnh vảy nến thể mảng nặng (Plaque psoriasis)

Các chỉ định mới đang được nghiên cứu bao gồm viêm màng bồ đào, bệnh Behçet và viêm mạch mạch máu trung bình. Chi tiết hướng dẫn sử dụng được cập nhật trên Mayo Clinic – Infliximab.

Dược động học và liều dùng

Infliximab được sử dụng bằng đường truyền tĩnh mạch (IV) và có sinh khả dụng tuyệt đối. Thời gian bán thải trung bình từ 8–10 ngày, dao động từ 6 đến 14 ngày tùy cá thể và bệnh lý. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương ngay sau khi truyền và được phân bố chủ yếu vào dịch ngoại bào.

Liều dùng phụ thuộc vào chỉ định, cân nặng và phác đồ cụ thể:

Bệnh lý	Liều khởi đầu	Liều duy trì
Viêm khớp dạng thấp	3 mg/kg tuần 0, 2, 6	Mỗi 8 tuần, duy trì với methotrexate
Bệnh Crohn	5 mg/kg tuần 0, 2, 6	Mỗi 8 tuần hoặc điều chỉnh theo đáp ứng
Vảy nến thể mảng	5 mg/kg tuần 0, 2, 6	Duy trì mỗi 8 tuần

Việc xuất hiện kháng thể kháng thuốc (anti-infliximab antibodies) có thể làm giảm nồng độ thuốc và hiệu lực điều trị, do đó cần theo dõi nồng độ thuốc và kết hợp thuốc nền khi cần thiết. Ở một số bệnh nhân, thất bại điều trị thứ phát (secondary loss of response) là lý do cần thay đổi phác đồ hoặc chuyển sang thuốc sinh học khác.

Tác dụng phụ và rủi ro

Infliximab, như nhiều thuốc sinh học khác, đi kèm với nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng, đặc biệt là nhiễm trùng và phản ứng miễn dịch. Phản ứng bất lợi có thể xảy ra ngay trong khi truyền hoặc muộn sau đó. Do là kháng thể chimeric (chuột-người), nguy cơ hình thành kháng thể kháng thuốc (anti-drug antibodies – ADA) cao hơn so với các kháng thể người hoàn toàn, làm tăng tần suất phản ứng truyền dịch và giảm hiệu lực điều trị.

Phản ứng bất lợi thường gặp:

• Phản ứng truyền dịch cấp: sốt, mẩn ngứa, đau đầu, co thắt phế quản, hạ huyết áp
• Phản ứng truyền dịch muộn (24–72 giờ): đau khớp, sốt, mệt mỏi, phát ban
• Nhiễm trùng: nguy cơ đặc biệt cao với lao tiềm ẩn, viêm gan B, vi khuẩn cơ hội (Listeria, Pneumocystis)
• Rối loạn tự miễn: phát triển kháng thể kháng nhân (ANA), hội chứng lupus-like
• Nguy cơ ung thư: lymphoma, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ đang điều trị phối hợp thuốc ức chế miễn dịch

Các cơ quan như CDC và FDA yêu cầu sàng lọc lao bằng Tuberculin test hoặc IGRA trước khi bắt đầu điều trị. Đồng thời, nên kiểm tra HBsAg và anti-HBc để sàng lọc viêm gan B.

Kháng thuốc và miễn dịch học

Sự hình thành kháng thể kháng infliximab (anti-infliximab antibodies – AIA) là một trong những nguyên nhân chính gây thất bại điều trị thứ phát. AIA làm giảm nồng độ huyết thanh của infliximab, rút ngắn thời gian bán thải và giảm hiệu lực điều trị. Ngoài ra, AIA cũng làm tăng nguy cơ phản ứng truyền dịch và phản ứng quá mẫn loại I hoặc III.

Các yếu tố làm tăng nguy cơ hình thành AIA:

• Ngắt quãng liều truyền hoặc không tuân thủ liều
• Không sử dụng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ: methotrexate, azathioprine)
• Cơ địa có đáp ứng miễn dịch mạnh

Để kiểm soát vấn đề này, hướng dẫn hiện nay khuyến nghị kết hợp infliximab với thuốc nền ức chế miễn dịch và duy trì lịch truyền đều đặn. Ngoài ra, nên áp dụng phương pháp theo dõi điều trị (therapeutic drug monitoring – TDM) để định lượng nồng độ infliximab và AIA trong huyết thanh, từ đó điều chỉnh phác đồ phù hợp. Nếu AIA có hiệu lực trung hòa cao, cần xem xét đổi sang thuốc sinh học khác như adalimumab hoặc ustekinumab.

Tương tác thuốc

Infliximab tương tác với các thuốc có tác dụng trên hệ miễn dịch, đặc biệt là các thuốc sinh học hoặc ức chế miễn dịch khác. Dùng đồng thời với các thuốc như anakinra (ức chế IL-1), abatacept (ức chế CD80/CD86), hoặc tofacitinib (ức chế JAK) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng và không được khuyến cáo.

Ảnh hưởng đến vaccine:

• Không nên dùng vaccine sống giảm độc lực (MMR, varicella, BCG, rotavirus) trong khi đang điều trị infliximab
• Nên tiêm chủng đầy đủ (phế cầu, cúm, viêm gan) trước khi bắt đầu liệu trình
• Vaccine bất hoạt (COVID-19, HPV) vẫn có thể được sử dụng an toàn

Cần lưu ý theo dõi phản ứng thuốc nếu dùng đồng thời với warfarin, thuốc hạ đường huyết hoặc thuốc điều chỉnh miễn dịch khác, do thay đổi đáp ứng sinh học có thể ảnh hưởng gián tiếp đến dược động học các thuốc này.

So sánh với các thuốc ức chế TNF khác

Infliximab là một trong năm loại thuốc sinh học chính nhắm mục tiêu TNF-α. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào đường dùng, tần suất, cấu trúc phân tử và tiền sử đáp ứng. Dưới đây là bảng so sánh:

Thuốc	Loại kháng thể	Đường dùng	Tần suất	Ưu điểm	Nhược điểm
Infliximab	Chimeric IgG1	IV	8 tuần/lần	Hiệu quả nhanh, phù hợp bệnh nặng	Nguy cơ phản ứng miễn dịch
Adalimumab	Human IgG1	SC	2 tuần/lần	Tiện dùng tại nhà	Giá cao hơn biosimilar
Etanercept	TNF receptor-Fc fusion	SC	1–2 lần/tuần	Ít sinh kháng thể	Không hiệu quả với bệnh Crohn

Nghiên cứu lâm sàng và triển vọng tương lai

Infliximab đã được nghiên cứu rộng rãi qua hàng trăm thử nghiệm pha II và III cho các bệnh lý viêm mạn. Nhiều nghiên cứu mở rộng ứng dụng của infliximab cho các chỉ định hiếm như viêm mạch Takayasu, viêm màng bồ đào, và bệnh Still người lớn. Ngoài ra, cũng có nghiên cứu kết hợp infliximab liều thấp với liệu pháp tế bào để giảm viêm sau ghép tạng.

Xu hướng tương lai bao gồm:

• Phát triển các biosimilar mới để tăng khả năng tiếp cận điều trị
• Cá nhân hóa điều trị bằng xét nghiệm gen và TDM
• Tối ưu hóa liều để giảm tác dụng phụ và chi phí
• Ứng dụng AI trong dự đoán đáp ứng điều trị sinh học

Các trung tâm nghiên cứu lớn như Mayo Clinic, Cleveland Clinic, và Karolinska Institute đang dẫn đầu trong các nghiên cứu ứng dụng infliximab ở quy mô toàn cầu. Theo dõi tiến trình lâm sàng tại ClinicalTrials.gov.

Tóm tắt

Infliximab là một kháng thể đơn dòng kháng TNF-α hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh tự miễn trung gian viêm. Với cấu trúc chimeric, thuốc cho hiệu quả điều trị mạnh nhưng cần giám sát chặt chẽ nguy cơ kháng thuốc, nhiễm trùng và phản ứng truyền dịch. Cá nhân hóa liệu pháp và phát triển biosimilar sẽ là chiến lược chính trong tương lai để tối ưu hóa hiệu quả và độ an toàn cho người bệnh.