Fibroblast là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và chức năng cơ bản của tế bào fibroblast

Fibroblast là một loại tế bào chuyên biệt của mô liên kết có chức năng chính là tổng hợp và duy trì thành phần nền ngoại bào (extracellular matrix – ECM), bao gồm các sợi collagen, elastin, fibronectin và các phân tử glycosaminoglycan. Đây là những thành phần thiết yếu đảm bảo tính toàn vẹn cấu trúc và cơ học của mô mềm.

Trong điều kiện bình thường, fibroblast tồn tại ở trạng thái không phân chia, đóng vai trò bảo trì ECM. Khi có tổn thương mô hoặc tín hiệu viêm, fibroblast được kích hoạt và chuyển sang trạng thái tổng hợp tích cực, tham gia sửa chữa mô thông qua việc tăng sinh và tiết ECM. Chúng cũng đóng vai trò điều hòa môi trường mô thông qua tiết cytokine và yếu tố tăng trưởng.

Các mô chứa nhiều fibroblast bao gồm da, gân, mô dưới da, và mô liên kết quanh các cơ quan. Chúng là tế bào nền trong mọi mô liên kết lỏng lẻo, đóng vai trò nền tảng trong cả sinh lý và bệnh lý mô mềm.

Phân biệt fibroblast và myofibroblast

Fibroblast và myofibroblast là hai dạng tế bào có liên hệ chức năng nhưng khác nhau về trạng thái hoạt hóa và đặc điểm phân tử. Fibroblast có hình dạng thoi, nhân lớn, cytoplasm ít và không có khả năng co rút mạnh. Trong khi đó, myofibroblast có khả năng co rút giống tế bào cơ trơn nhờ biểu hiện protein α-smooth muscle actin (α-SMA).

Quá trình chuyển dạng từ fibroblast sang myofibroblast thường được kích hoạt bởi tín hiệu TGF-β (Transforming Growth Factor Beta), đặc biệt trong bối cảnh viêm mãn tính hoặc tổn thương mô kéo dài. Sự hiện diện kéo dài của myofibroblast góp phần hình thành sẹo xơ và rối loạn cấu trúc mô, đặc biệt trong các bệnh xơ hóa.

Bảng so sánh đặc điểm cơ bản:

Myofibroblast cũng là mục tiêu trong nghiên cứu điều trị bệnh xơ hóa và ung thư vì khả năng biến đổi vi môi trường mô.

Đặc điểm hình thái học và dấu ấn sinh học

Dưới kính hiển vi quang học, fibroblast có hình thoi hoặc sao, với nhân lớn, bầu dục và giàu chromatin. Cytoplasm thường kéo dài với các nhánh mảnh, không phân cực rõ rệt. Quan sát bằng kính hiển vi điện tử cho thấy fibroblast có mạng lưới nội chất hạt (RER) phát triển, cho thấy khả năng tổng hợp protein cao.

Về dấu ấn sinh học, fibroblast không có marker đặc hiệu tuyệt đối, nhưng thường được nhận diện bởi các protein trung gian sau:

• Vimentin: protein sợi trung gian đặc trưng cho tế bào có nguồn gốc trung mô
• PDGFR-α (platelet-derived growth factor receptor alpha): thụ thể điển hình trên fibroblast
• FSP1 (fibroblast-specific protein 1): cũng được biết đến là S100A4
• CD90 (Thy-1): biểu hiện trên fibroblast ở mô xơ hóa

Ngoài ra, biểu hiện của các protein nền như collagen type I, fibronectin, và tenascin-C thường được sử dụng để nhận diện fibroblast trong mô học hoặc nuôi cấy. Tuy nhiên, cần phân biệt với pericyte, tế bào cơ trơn, hoặc MSC dựa trên bộ marker rộng hơn và vị trí mô học cụ thể.

Sự biệt hóa và nguồn gốc của fibroblast

Trong giai đoạn phát triển phôi, fibroblast xuất phát từ trung mô – lớp tế bào có khả năng sinh ra hầu hết các mô liên kết, mô máu và cơ. Sau khi biệt hóa, fibroblast định cư tại mô và duy trì đặc tính qua các thế hệ tế bào con, giữ vai trò bảo trì vi môi trường mô nơi chúng cư trú.

Trong điều kiện bệnh lý, fibroblast có thể phát sinh từ nhiều nguồn khác nhau thông qua các quá trình chuyển dạng tế bào:

• EMT (Epithelial-to-Mesenchymal Transition): biểu mô → fibroblast
• EndMT (Endothelial-to-Mesenchymal Transition): nội mô → fibroblast
• MSC (Mesenchymal stem cell) differentiation: tế bào gốc trung mô → fibroblast

Khả năng phát sinh từ nhiều nguồn cho thấy fibroblast không phải là một quần thể đồng nhất mà bao gồm nhiều phân nhóm chức năng với tiềm năng sinh học khác nhau. Điều này mở ra hướng nghiên cứu phân loại lại fibroblast theo đặc điểm vùng mô, chức năng miễn dịch và tiềm năng biệt hóa.

Vai trò trong sửa chữa mô và lành vết thương

Fibroblast đóng vai trò trung tâm trong quá trình lành vết thương, đảm nhiệm việc tái tạo cấu trúc mô và phục hồi chức năng sau tổn thương. Ngay sau giai đoạn viêm cấp tính, fibroblast được huy động đến vùng tổn thương nhờ tín hiệu chemokine như PDGF, TGF-β và FGF. Chúng bắt đầu tăng sinh, di cư và sản xuất các thành phần nền ngoại bào tạo nên mô hạt – tiền đề cho tái cấu trúc mô tổn thương.

Trong giai đoạn tăng sinh, fibroblast tổng hợp collagen type III, fibronectin và hyaluronic acid. Các thành phần này tạo khuôn sinh học để tế bào biểu mô, nội mô và miễn dịch tiếp tục phục hồi tổn thương. Khi vết thương tiến triển, collagen type III được thay thế bởi collagen type I – dạng bền cơ học hơn, giúp mô phục hồi sức chịu lực.

Bảng tóm tắt các giai đoạn và chức năng của fibroblast trong lành vết thương:

Ở giai đoạn cuối, fibroblast có thể trải qua apoptosis hoặc trở về trạng thái nghỉ. Tuy nhiên, nếu cơ chế này bị rối loạn, fibroblast tiếp tục tồn tại ở trạng thái hoạt hóa, góp phần gây xơ hóa.

Vai trò trong bệnh lý xơ hóa

Trong nhiều bệnh mạn tính, fibroblast và myofibroblast bị hoạt hóa quá mức, dẫn đến sự tích tụ bất thường của collagen và ECM trong mô, hình thành mô xơ không chức năng. Quá trình này được gọi là xơ hóa (fibrosis), xảy ra phổ biến ở gan (xơ gan), phổi (xơ phổi vô căn), tim (xơ cơ tim) và thận (xơ thận mạn).

Cytokine TGF-β giữ vai trò chính trong việc duy trì trạng thái hoạt hóa của fibroblast, ức chế cơ chế chết tế bào theo chương trình và kích thích tăng sinh, chuyển dạng thành myofibroblast. Tín hiệu này hoạt động thông qua con đường SMAD nội bào:

$TGF\text{-}\beta \rightarrow TGF\beta R1/TGF\beta R2 \rightarrow SMAD2/3 \rightarrow SMAD4 \rightarrow Nhân$

Các liệu pháp chống xơ hóa hiện đại nhắm đến việc ức chế hoạt hóa fibroblast hoặc phá vỡ tín hiệu TGF-β. Một số thuốc đang được nghiên cứu bao gồm pirfenidone, nintedanib và các kháng thể đơn dòng chống TGF-β. Xem thêm tại Nature Reviews Immunology.

Tương tác với tế bào miễn dịch và vai trò miễn dịch

Fibroblast không chỉ đóng vai trò cấu trúc mà còn có hoạt tính điều hòa miễn dịch mạnh mẽ. Chúng tiết ra cytokine như IL-6, IL-8, GM-CSF và chemokine như CCL2, CXCL1, CXCL12 – giúp dẫn dụ và định hướng hoạt động của đại thực bào, tế bào T, và bạch cầu trung tính đến vùng mô bị tổn thương.

Trong bệnh tự miễn và viêm mãn tính, fibroblast chuyển sang trạng thái "inflammatory fibroblast" – một dạng kích hoạt bán miễn dịch, liên tục tiết yếu tố tiền viêm và duy trì phản ứng miễn dịch mạn tính. Ví dụ, trong viêm khớp dạng thấp (RA), fibroblast hoạt hóa tương tác trực tiếp với tế bào T và B, góp phần phá hủy khớp.

Các phân nhóm fibroblast miễn dịch theo mô học:

• Fibroblast vùng viền (perivascular): tương tác mạch máu – miễn dịch
• Fibroblast tủy nền (stromal): điều hòa miễn dịch tại hạch lympho
• Inflammatory fibroblast: tăng tiết IL-6, TNF-α, biểu hiện PD-L1

Nghiên cứu mới đang tập trung vào vai trò miễn dịch của fibroblast như một yếu tố then chốt trong ung thư và bệnh viêm hệ thống. Tham khảo tại Trends in Immunology.

Ứng dụng và mô hình nghiên cứu fibroblast

Fibroblast là một trong những tế bào được sử dụng phổ biến nhất trong nuôi cấy tế bào in vitro nhờ dễ dàng phân lập từ da, mô liên kết và khả năng sinh trưởng mạnh mẽ. Chúng là mô hình chuẩn để nghiên cứu sinh học ECM, cơ chế xơ hóa, độc tính thuốc và tương tác tế bào – vật liệu sinh học.

Các dòng tế bào fibroblast phổ biến bao gồm:

• NIH-3T3: dòng fibroblast chuột bất tử hóa
• HFF (Human Foreskin Fibroblast): fibroblast sơ sinh người
• IMR-90: fibroblast phổi người trưởng thành

Fibroblast cũng được dùng để tạo tế bào iPSC (induced pluripotent stem cells) – nền tảng công nghệ tái lập trình tế bào. Bằng cách sử dụng các yếu tố Yamanaka (OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC), fibroblast người có thể được tái lập trình thành tế bào gốc vạn năng. Điều này mở ra khả năng tái tạo các loại tế bào như neuron, cardiomyocyte và tế bào beta tuyến tụy.

Tiềm năng ứng dụng trong y học tái tạo và điều trị

Với khả năng tổng hợp ECM và tương tác sinh học linh hoạt, fibroblast là tế bào nền lý tưởng cho y học tái tạo. Chúng có thể được kết hợp với scaffold sinh học để tạo ra mô thay thế như da nhân tạo, màng bao gân, mô mềm phục hồi sau chấn thương hoặc phẫu thuật thẩm mỹ.

Trong các thiết kế mô sinh học 3D, fibroblast giúp duy trì cấu trúc mô, tiết yếu tố tăng trưởng (VEGF, HGF, FGF) và hỗ trợ biệt hóa tế bào biểu mô hoặc nội mô. Các nghiên cứu đang ứng dụng fibroblast để phục hồi chức năng mô tim, phổi và cả mô sụn trong viêm khớp.

Ví dụ ứng dụng lâm sàng tiềm năng:

• Da sinh học ghép cho bỏng sâu
• Tái tạo dây chằng và mô mềm khớp
• Liệu pháp tế bào cho xơ phổi

Khả năng tái lập trình fibroblast thành iPSC và biệt hóa thành nhiều dòng tế bào chức năng tạo nền tảng cho liệu pháp tế bào cá thể hóa, đặc biệt trong các bệnh thoái hóa và rối loạn di truyền. Nghiên cứu nổi bật: Nature – iPSC Technology.

Kết luận

Fibroblast là tế bào nền tảng trong mô liên kết, đóng vai trò không thể thiếu trong bảo trì mô, sửa chữa tổn thương và điều hòa vi môi trường sinh học. Chúng là mắt xích trung tâm kết nối giữa cơ học mô, miễn dịch học và tái tạo mô.

Hiểu rõ chức năng, phân loại và cơ chế hoạt hóa của fibroblast không chỉ giúp giải thích các bệnh lý xơ hóa mà còn mở ra hướng phát triển liệu pháp sinh học và tái tạo mô hiệu quả trong y học hiện đại.