Colistin là gì? Các bài nghiên cứu khoa học về Colistin

Giới thiệu về Colistin

Colistin là một loại kháng sinh thuộc nhóm polymyxin, được phát hiện lần đầu vào năm 1947 từ chủng vi khuẩn Bacillus polymyxa. Tên gọi khác của colistin là polymyxin E. Trong nhiều thập kỷ, nó bị giới hạn sử dụng do độc tính cao, nhưng sau làn sóng vi khuẩn đa kháng thuốc lan rộng toàn cầu, colistin đã được “hồi sinh” như một liệu pháp cuối cùng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng không đáp ứng với các kháng sinh thông thường.

Colistin hiện được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xếp vào nhóm "Reserve Group Antibiotics" – kháng sinh dự trữ, nghĩa là chỉ nên được sử dụng khi tất cả các lựa chọn khác đã thất bại. Nó chủ yếu được sử dụng trong điều trị các nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, bao gồm Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa.

Danh mục các vi khuẩn mà colistin có thể nhắm tới bao gồm:

• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii
• Enterobacteriaceae như Klebsiella, Escherichia coli

Cơ chế hoạt động

Colistin có cơ chế tác động không giống hầu hết các nhóm kháng sinh khác. Nó là một phân tử mang điện tích dương (cationic polypeptide) có khả năng gắn vào lipopolysaccharide (LPS) trên màng ngoài của vi khuẩn Gram âm. Sự gắn kết này làm thay đổi tính thấm màng và phá vỡ cấu trúc màng tế bào, dẫn đến chết tế bào vi khuẩn.

Trong điều kiện bình thường, màng ngoài vi khuẩn Gram âm được ổn định bởi các ion hai hóa trị như Mg²⁺ và Ca²⁺. Colistin hoạt động bằng cách thay thế các ion này: $Colistin^{2+} + LPS^{-} \rightarrow \text{phá hủy màng ngoài vi khuẩn}$

Kết quả là sự rò rỉ của các thành phần nội bào như K⁺, enzyme và protein, dẫn đến tổn thương không phục hồi. Quá trình này diễn ra nhanh chóng và có thể gây tiêu diệt vi khuẩn chỉ sau vài giờ tiếp xúc.

Dạng bào chế và đường dùng

Colistin có hai dạng dược phẩm chính: colistin sulfate và colistimethate sodium (CMS). Mỗi dạng có đặc điểm và chỉ định riêng:

• Colistin sulfate: dùng qua đường uống hoặc bôi tại chỗ (dạng nhỏ mắt, thuốc mỡ), thường áp dụng trong nhiễm trùng nhẹ.
• Colistimethate sodium (CMS): dạng tiền chất, dùng qua đường tiêm hoặc khí dung, thường áp dụng trong điều trị toàn thân.

CMS là dạng được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị nội viện, do có độc tính thấp hơn và cho phép kiểm soát liều lượng tốt hơn. Sau khi vào cơ thể, CMS được chuyển hóa thành colistin hoạt động. Đặc biệt trong điều trị viêm phổi, CMS được dùng qua khí dung để đưa thuốc trực tiếp vào phổi.

Bảng so sánh đặc điểm hai dạng colistin:

Đặc điểm	Colistin sulfate	Colistimethate sodium (CMS)
Đường dùng	Uống, tại chỗ	Tiêm, khí dung
Độc tính	Cao	Thấp hơn
Chuyển hóa	Dạng hoạt động	Tiền chất, chuyển thành colistin

Phổ kháng khuẩn

Colistin đặc biệt hiệu quả với các vi khuẩn Gram âm đa kháng, trong khi hoàn toàn không có tác dụng với vi khuẩn Gram dương hoặc vi khuẩn kỵ khí. Đây là lý do vì sao nó thường được dùng phối hợp với các kháng sinh khác trong điều trị.

Một số chủng vi khuẩn Gram âm có độ nhạy cao với colistin bao gồm:

1. Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem
2. Acinetobacter baumannii kháng đa thuốc
3. Pseudomonas aeruginosa gây viêm phổi bệnh viện

Tuy nhiên, colistin không có hiệu quả với:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pneumoniae
• Bacteroides fragilis (kỵ khí)

Phổ tác động hạn chế này là lý do vì sao cần làm kháng sinh đồ trước khi quyết định sử dụng colistin.

Kháng Colistin và mối đe dọa toàn cầu

Việc sử dụng colistin ngày càng nhiều đã dẫn đến sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn kháng colistin, gây ra mối đe dọa nghiêm trọng đối với y học hiện đại. Đặc biệt đáng lo ngại là sự phát hiện của gen mcr-1 vào năm 2015 tại Trung Quốc. Đây là gen di động, có thể truyền qua plasmid từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác, giúp vi khuẩn trở nên kháng colistin mà không cần tiến hóa qua đột biến.

Cơ chế của gen mcr là methyl hóa phân tử lipid A – thành phần then chốt của lipopolysaccharide (LPS), khiến colistin không thể gắn vào màng vi khuẩn. Từ đó, hiệu quả diệt khuẩn của colistin bị vô hiệu hóa. Tính đến nay, đã có ít nhất 10 biến thể của gen này được phát hiện (mcr-1 đến mcr-10).

Theo dữ liệu từ ECDC – Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Châu Âu, tỷ lệ vi khuẩn mang gen kháng colistin đang tăng đáng kể, đặc biệt trong môi trường bệnh viện và trong chăn nuôi. Mối đe dọa này được phân loại là "nguy cơ cao" trong các chiến lược toàn cầu về kháng thuốc.

Chỉ định lâm sàng

Colistin không được sử dụng như kháng sinh lựa chọn đầu tiên. Thay vào đó, nó được chỉ định trong các tình huống nghiêm trọng, khi vi khuẩn gây bệnh kháng với tất cả các liệu pháp thông thường. Các chỉ định lâm sàng điển hình bao gồm:

• Viêm phổi liên quan đến máy thở (VAP)
• Nhiễm trùng huyết do vi khuẩn Gram âm đa kháng
• Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp
• Nhiễm trùng mô mềm sâu không đáp ứng điều trị

Liều lượng colistin cần được hiệu chỉnh theo chức năng thận. Thông thường, việc điều trị bắt đầu bằng một liều tải (loading dose) theo sau là các liều duy trì. Việc định liều sai có thể làm tăng nguy cơ kháng thuốc hoặc gây độc tính.

Bảng liều tham khảo theo chức năng thận (với CMS, tính theo đơn vị quốc tế IU):

Độ thanh thải creatinin (CrCl)	Liều tải	Liều duy trì (mỗi 12 giờ)
> 80 mL/phút	9 triệu IU	4.5 triệu IU
30–80 mL/phút	9 triệu IU	2–3 triệu IU
< 30 mL/phút hoặc lọc máu	9 triệu IU	1–2 triệu IU

Độc tính và tác dụng phụ

Colistin có hai nhóm tác dụng phụ chính: độc tính trên thận và thần kinh. Đây cũng là lý do khiến nó bị hạn chế sử dụng trong nhiều năm trước khi được "tái sử dụng" trong bối cảnh kháng thuốc ngày càng tăng.

Độc tính trên thận (nephrotoxicity) thường biểu hiện bằng tăng creatinine huyết thanh, giảm lọc cầu thận, thậm chí suy thận cấp. Tỷ lệ gặp phải có thể lên tới 50% ở bệnh nhân nặng, đặc biệt khi dùng đồng thời với các thuốc độc thận khác như aminoglycoside, vancomycin.

Các triệu chứng độc thần kinh có thể bao gồm:

• Chóng mặt, choáng váng
• Yếu cơ, giảm phản xạ
• Rối loạn thị lực hoặc thính lực
• Trường hợp nặng có thể gây suy hô hấp do liệt cơ hô hấp

Khuyến cáo sử dụng và giám sát

Do nguy cơ cao về độc tính và kháng thuốc, việc sử dụng colistin cần phải có chỉ định rõ ràng, xét nghiệm vi sinh đầy đủ và giám sát chặt chẽ. Các khuyến cáo quốc tế đều nhất trí rằng colistin nên là lựa chọn cuối cùng, và không được dùng để điều trị kinh nghiệm (empirical therapy) trước khi có kết quả cấy vi khuẩn.

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa colistin vào nhóm "AWaRe Reserve Group" trong hệ thống phân loại kháng sinh toàn cầu, nghĩa là chỉ dùng khi không còn lựa chọn khác. Khuyến cáo từ WHO AWaRe Classification Database nhấn mạnh việc:

• Chỉ sử dụng colistin khi đã xác định vi khuẩn nhạy cảm
• Không dùng để dự phòng
• Giám sát chức năng thận định kỳ

Colistin trong thú y và an toàn thực phẩm

Colistin từng được sử dụng rộng rãi trong chăn nuôi, chủ yếu để phòng bệnh và kích thích tăng trưởng cho gia súc, gia cầm. Tuy nhiên, việc sử dụng này bị cho là nguyên nhân lớn dẫn đến xuất hiện và lan rộng của gen mcr trong cộng đồng.

Nhiều quốc gia đã ban hành lệnh cấm hoặc giới hạn nghiêm ngặt việc sử dụng colistin trong thú y. Ví dụ, Liên minh Châu Âu đã cấm sử dụng colistin như chất kích thích tăng trưởng từ năm 2006. EFSA (Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu) cũng khuyến nghị chỉ dùng colistin trong thú y khi không có lựa chọn thay thế.

Bảng tổng hợp tình hình quản lý colistin trong chăn nuôi:

Quốc gia / Khu vực	Trạng thái pháp lý	Năm áp dụng
Liên minh Châu Âu	Cấm hoàn toàn dùng làm chất tăng trưởng	2006
Trung Quốc	Cấm dùng trong thức ăn gia súc	2017
Mỹ	Giới hạn, yêu cầu kê toa	2018

Tương lai và nghiên cứu mới

Để đối phó với kháng colistin, nhiều hướng nghiên cứu mới đang được triển khai. Một số dự án tập trung vào phát triển các dẫn xuất mới ít độc hơn hoặc có khả năng vượt qua cơ chế kháng mcr. Các công nghệ vận chuyển thuốc như nanoparticle delivery systems cũng đang được thử nghiệm để tăng hiệu quả và giảm độc tính.

Ngoài ra, chiến lược phối hợp colistin với các thuốc khác như carbapenem, tigecycline, hoặc rifampin đang được nghiên cứu rộng rãi. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng còn sử dụng enzyme phá hủy biofilm để tăng khả năng tiếp cận colistin đến vi khuẩn ẩn nấp trong cấu trúc màng sinh học.

Hy vọng trong tương lai gần, sự kết hợp giữa công nghệ nano, dược học phân tử và dữ liệu vi sinh sẽ giúp duy trì hiệu quả của colistin trong cuộc chiến chống siêu vi khuẩn.