Colistin là gì? Các công bố khoa học về Colistin

Các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng đa thuốc (MDR) đại diện cho một vấn đề sức khỏe toàn cầu chính. Các kháng sinh polymyxin như colistin đã tái xuất hiện như là liệu pháp kháng khuẩn cuối cùng hiệu quả chống lại các mầm bệnh Gram âm kháng đa thuốc, bao gồm Acinetobacter baumannii . Ở đây chúng tôi cho thấy rằng A. baumannii có thể nhanh chóng phát triển khả năng kháng lại các kháng sinh polymyxin bằng việc mất hoàn toàn mục tiêu kết nối ban đầu, thành phần lipid A của lipopolysaccharide (LPS), đã được coi là quan trọng trong việc duy trì sự sống của vi khuẩn Gram âm. Chúng tôi đã đặc trưng 13 dẫn xuất kháng colistin độc lập của chủng loại A. baumannii ATCC 19606 và cho thấy rằng tất cả đều chứa đột biến trong một trong ba gen đầu tiên của đường sinh tổng hợp lipid A: lpxA , lpxC , và lpxD . Tất cả các đột biến này đều dẫn đến việc mất hoàn toàn sản xuất LPS. Hơn nữa, chúng tôi đã cho thấy việc mất LPS xảy ra trong một chủng lâm sàng kháng colistin của A. baumannii . Đây là báo cáo đầu tiên về một vi khuẩn Gram âm thiếu lipopolysaccharide xảy ra một cách tự nhiên.

Trong bối cảnh ngày càng xuất hiện nhiều tác nhân vi khuẩn Gram âm kháng đa kháng sinh và sự thiếu hụt các thuốc mới để điều trị các nhiễm trùng này, colistin (được sử dụng dưới dạng tiền dược không hoạt động là colistin methanesulfonate [CMS]) đã nổi lên như một lựa chọn điều trị, đặc biệt cho các bệnh nhân nặng. Có rất ít dữ liệu dược động học (PK) sẵn có để hướng dẫn liều lượng cho bệnh nhân nặng, bao gồm cả những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận. Trong một nghiên cứu đang tiến hành phát triển mô hình PK dân số cho CMS và colistin, đến nay đã có 105 bệnh nhân được nghiên cứu; bao gồm 12 bệnh nhân chạy thận nhân tạo và 4 bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục. Đối với các bệnh nhân không điều trị thay thế thận, có sự khác biệt lớn về mức lọc creatinine, dao động từ 3 đến 169 ml/phút/1,73 m ². Mỗi bệnh nhân được điều trị bằng liệu trình dosacgi chọn lựa của bác sĩ, và 8 mẫu máu cho phân tích PK được thu thập trong khoảng liều lượng vào ngày 3 hoặc 4 của liệu trình điều trị. Mô hình PK tuyến tính với hai ngăn cho CMS và một ngăn cho colistin hình thành mô tả tốt nhất dữ liệu. Các yếu tố tham số bao gồm mức lọc creatinine đối với tổng độ thanh thải CMS và colistin, cũng như trọng lượng cơ thể đối với thể tích trung tâm của CMS. Các ước lượng tham số do mô hình cung cấp được sử dụng để đưa ra các gợi ý về cách khởi đầu và duy trì liều lượng cho các loại bệnh nhân khác nhau, bao gồm cả những người chạy thận nhân tạo và điều trị thay thế thận liên tục. Dựa trên hiểu biết hiện tại của chúng tôi về quan hệ PK và dược động lực của colistin, colistin có thể được sử dụng hiệu quả nhất như một phần của một liệu pháp kết hợp rất tích cực, đặc biệt là cho bệnh nhân có chức năng thận từ trung bình đến tốt và/hoặc cho các vi sinh vật có MIC ≥1,0 mg/lít.

Klebsiella pneumoniae sản xuất Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) đã được liên kết với nhiễm trùng nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao. Liệu pháp kháng khuẩn tối ưu cho nhiễm trùng do KPC-sản xuất K. pneumoniae chưa được thiết lập rõ ràng. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu hồi cứu để đánh giá kết quả lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn máu do KPC sản xuất K. pneumoniae . Tổng cộng có 41 bệnh nhân độc nhất với cấy máu phát triển KPC sản xuất K. pneumoniae đã được xác định tại hai trung tâm y tế ở Hoa Kỳ. Phần lớn các nhiễm trùng là nhiễm trùng bệnh viện (32; 78%), còn lại là các trường hợp liên quan đến chăm sóc sức khoẻ (9; 22%). Tỷ lệ tử vong thô trong 28 ngày là 39.0% (16/41). Trong phân tích đa biến, liệu pháp xác định với chế độ kết hợp độc lập liên kết với sự sống sót (tỷ số chênh lệch, 0.07 [khoảng tin cậy 95%, 0.009 đến 0.71], P = 0.02). Tỷ lệ tử vong trong 28 ngày là 13.3% ở nhóm liệu pháp kết hợp so với 57.8% ở nhóm đơn trị liệu ( P = 0.01). Kết hợp thường được sử dụng nhất là colistin-polymyxin B hoặc tigecycline kết hợp với carbapenem. Tỷ lệ tử vong trong nhóm này là 12.5% (1/8). Mặc dù có sự nhạy cảm in vitro , bệnh nhân nhận được đơn trị liệu với colistin-polymyxin B hoặc tigecycline có tỷ lệ tử vong cao hơn là 66.7% (8/12). Việc sử dụng liệu pháp kết hợp cho điều trị dứt điểm có vẻ liên quan đến sự cải thiện sống sót trong nhiễm khuẩn máu do KPC sản xuất K. pneumoniae .

Acinetobacter baumannii kháng đa kháng thuốc đã nổi lên như một vấn đề lớn trong lâm sàng trên toàn thế giới và việc sử dụng colistin đang gia tăng như một liệu pháp "cứu cánh". Mức MIC của colistin chống lại A. baumannii chỉ ra hoạt động đáng kể của nó. Tuy nhiên, tình trạng kháng colistin trong A. baumannii đã được báo cáo gần đây. Các clonotype của 16 mẫu A. baumannii lâm sàng và mẫu ATCC 19606 được xác định qua phương pháp điện di gel trường xung (PFGE), và MICs của colistin đã được đo. Kỹ thuật động học tiêu diệt theo thời gian của colistin chống lại A. baumannii ATCC 19606 và mẫu lâm sàng thứ 6 đã được nghiên cứu, và phân tích hồ sơ dân số (PAPs) đã được thực hiện. Sự phát triển của kháng sinh đã được điều tra qua việc chuyển tiếp với hoặc không có phơi nhiễm với colistin. Năm kiểu băng PFGE khác nhau đã được tìm thấy trong các mẫu lâm sàng. MICs của colistin đối với tất cả các mẫu nằm trong khoảng từ 0,25 đến 2 μg/ml. Colistin thể hiện khả năng giết khuẩn phụ thuộc vào nồng độ sớm, nhưng sự phát triển lại của vi khuẩn đã được quan sát sau 24 giờ. PAPs tiết lộ rằng kháng đa kháng thuốc với colistin xảy ra trong 15/16 mẫu lâm sàng. Các quần thể (<0,1% từ bào tử 100⁸ đến 10⁹ CFU/ml) của ATCC 19606 và hầu hết các mẫu lâm sàng phát triển trong sự hiện diện của colistin 3 đến 10 μg/ml. Bốn lần chuyển liên tiếp của ATCC 19606 trong việc phát triển colistin (lên đến 200 μg/ml) đã làm tăng đáng kể tỷ lệ tiểu quần thể kháng có khả năng phát triển trong sự hiện diện của colistin tại 10 μg/ml từ 0,000023 lên 100%; ngay cả sau 16 lần chuyển trong nước rửa không chứa colistin, tỷ lệ chỉ giảm xuống 2,1%. Điều này đại diện cho bằng chứng đầu tiên về A. baumannii kháng colistin không đồng nhất trong các mẫu lâm sàng "nhạy cảm với colistin". Kết quả của chúng tôi cảnh báo mạnh mẽ rằng A. baumannii kháng colistin có thể xuất hiện phổ biến do các phác đồ liều lượng dưới tối ưu tiềm tàng được khuyến nghị trong thông tin sản phẩm của một số sản phẩm có colistin methanesulfonate.

Colistin là một trong số ít loại thuốc hiện có để điều trị các nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn Enterobacteriaceae kháng carbapenem gây ra. Do đó, sự lan truyền qua plasmid của gen kháng colistin mcr-1 gần đây tạo ra một mối đe dọa đáng kể đối với sức khỏe cộng đồng, đòi hỏi sự giám sát và theo dõi toàn cầu. Trong nghiên cứu này, chúng tôi mô tả đặc điểm sự phân bố toàn cầu của mcr-1 bằng cách sử dụng một tập dữ liệu gồm 457 trình tự mẫu mcr-1-dương tính. Chúng tôi tìm thấy mcr-1 trong các loại plasmid khác nhau nhưng xác định được một nền chung ngay lập tức cho tất cả các trình tự mcr-1. Phân tích của chúng tôi thiết lập rằng tất cả các yếu tố mcr-1 trong lưu hành đều có nguồn gốc từ sự huy động ban đầu của mcr-1 bởi một transposon ISApl1 vào giữa những năm 2000 (2002–2008; 95% mật độ hậu nghiệm cao nhất), sau đó là sự mở rộng dân số đáng kể, dẫn đến sự phân bố toàn cầu hiện nay. Kết quả của chúng tôi cung cấp phân tích phát sinh chủng loại hệ thống đầu tiên về nguồn gốc và sự lan truyền của mcr-1, và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu sự di chuyển của các gen kháng sinh khắp các cấp độ tổ chức hệ gen khác nhau.