Adipokine là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa adipokine

Adipokine là các protein hoặc peptide hoạt tính sinh học được tiết ra chủ yếu bởi mô mỡ, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh lý của cơ thể như chuyển hóa năng lượng, điều hòa glucose, phản ứng viêm và tín hiệu miễn dịch. Khác với quan niệm cũ xem mô mỡ chỉ là nơi dự trữ năng lượng, các nghiên cứu hiện đại đã chứng minh mô mỡ là một cơ quan nội tiết thực thụ, có khả năng tiết ra hàng trăm loại adipokine khác nhau.

Về mặt sinh học phân tử, adipokine được tổng hợp trong tế bào mỡ (adipocyte) và được giải phóng vào hệ tuần hoàn, sau đó tương tác với các thụ thể đặc hiệu trên tế bào đích ở gan, cơ, não, tim và hệ miễn dịch. Một số adipokine còn được tiết ra từ tế bào gốc trung mô trong mô mỡ, tế bào miễn dịch cư trú hoặc tế bào nội mô mạch máu.

Vai trò điều tiết của adipokine được thực hiện thông qua ba con đường chính: nội tiết (ảnh hưởng toàn cơ thể thông qua máu), cận tiết (tác động đến tế bào lân cận), và tự tiết (tác động trở lại chính tế bào tiết ra). Mức độ cân bằng giữa các adipokine có lợi và có hại là yếu tố then chốt duy trì sức khỏe chuyển hóa của cơ thể.

Phân loại adipokine

Các adipokine được phân loại theo chức năng sinh lý học và tác động đến cân bằng năng lượng, viêm và chuyển hóa. Nhìn chung, có thể chia thành hai nhóm chính: adipokine “có lợi” và adipokine “có hại”. Nhóm có lợi giúp tăng nhạy cảm insulin, giảm viêm, bảo vệ tim mạch; nhóm có hại lại thúc đẩy viêm, kháng insulin và bệnh mạch máu.

Nhóm adipokine có lợi bao gồm adiponectin, omentin và apelin, trong khi nhóm có hại gồm leptin (khi dư thừa), resistin, TNF-α và IL-6. Sự cân bằng giữa hai nhóm này quyết định mức độ lành mạnh của mô mỡ và tình trạng chuyển hóa tổng thể.

Bảng dưới đây trình bày các adipokine tiêu biểu cùng vai trò chính và tác động của chúng:

Tên adipokine	Vai trò sinh lý	Tác động chuyển hóa
Adiponectin	Tăng nhạy cảm insulin, chống viêm, bảo vệ mạch máu	Có lợi
Leptin	Điều hòa cảm giác no, cân bằng năng lượng	Có hại khi dư thừa
Resistin	Giảm nhạy cảm insulin, thúc đẩy viêm	Có hại
Omentin	Giảm stress oxy hóa, bảo vệ tim mạch	Có lợi
TNF-α	Thúc đẩy phản ứng viêm toàn thân	Có hại

Bên cạnh đó, một số adipokine mới được phát hiện như vaspin, chemerin và visfatin đang được nghiên cứu về vai trò tiềm năng trong điều hòa chuyển hóa lipid và kiểm soát năng lượng tế bào.

Cơ chế tác động sinh học

Adipokine hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu nằm trên màng tế bào đích. Khi gắn vào thụ thể, chúng kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào khác nhau, dẫn đến thay đổi biểu hiện gen và điều chỉnh hoạt động enzyme. Các con đường phổ biến nhất bao gồm: AMPK, PI3K/Akt, MAPK, NF-κB và JAK/STAT.

Ví dụ, adiponectin kích hoạt con đường AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase), làm tăng hấp thu glucose và oxy hóa acid béo tại gan và cơ. Ngược lại, TNF-α và IL-6 kích hoạt NF-κB, làm tăng biểu hiện gen gây viêm như CRP và MCP-1. Điều này dẫn đến rối loạn chuyển hóa và stress oxy hóa.

Một số con đường tín hiệu được adipokine điều hòa chính có thể tóm tắt như sau:

• AMPK pathway: tăng tiêu thụ năng lượng, chống kháng insulin
• NF-κB pathway: thúc đẩy viêm và stress oxy hóa
• JAK/STAT pathway: điều hòa đáp ứng miễn dịch và chuyển hóa lipid
• PI3K/Akt pathway: liên quan đến hấp thu glucose và tăng sinh tế bào

Mức cân bằng tín hiệu giữa các con đường này quyết định xem adipokine sẽ có tác dụng bảo vệ hay gây tổn thương trong mô.

Adipokine và chuyển hóa glucose

Adipokine đóng vai trò trọng yếu trong việc kiểm soát mức glucose máu thông qua điều hòa hấp thu glucose, sử dụng năng lượng và sản xuất glucose tại gan. Adiponectin là yếu tố trung tâm trong nhóm có lợi, vì nó làm tăng nhạy cảm insulin bằng cách hoạt hóa AMPK và PPAR-α, từ đó tăng hấp thu glucose ở cơ và ức chế tân sinh glucose ở gan.

Ngược lại, resistin, TNF-α và IL-6 gây ra tình trạng đề kháng insulin bằng cách ức chế tín hiệu insulin trong tế bào. Chúng làm giảm hoạt tính của thụ thể insulin (IR) và giảm phosphoryl hóa của protein IRS-1, khiến glucose không được hấp thu hiệu quả.

Ảnh hưởng của nồng độ adipokine viêm lên tốc độ hấp thu glucose (G) có thể mô tả bằng công thức:

$G = \frac{G_0}{1 + k \cdot [adipokine_{viem}]}$

Trong đó $G_0$ là mức hấp thu cơ bản, $k$ là hằng số ức chế, và nồng độ adipokine viêm càng cao thì khả năng hấp thu glucose càng giảm. Các nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy mối tương quan nghịch giữa nồng độ adiponectin và chỉ số HOMA-IR (chỉ số kháng insulin).

Bảng sau minh họa ảnh hưởng của một số adipokine lên chuyển hóa glucose:

Adipokine	Ảnh hưởng đến tín hiệu insulin	Kết quả chuyển hóa
Adiponectin	Tăng phosphoryl hóa IRS-1, hoạt hóa AMPK	Cải thiện nhạy cảm insulin
Resistin	Ức chế IR và PI3K/Akt	Kháng insulin, tăng glucose máu
TNF-α	Hoạt hóa NF-κB, giảm biểu hiện GLUT4	Giảm hấp thu glucose

Thông qua những cơ chế này, adipokine trở thành cầu nối quan trọng giữa mô mỡ và các cơ quan chuyển hóa khác như gan, cơ và tụy, góp phần duy trì hoặc phá vỡ cân bằng năng lượng của toàn cơ thể.

Adipokine và đề kháng insulin

Đề kháng insulin là trạng thái sinh lý trong đó các mô đích như gan, cơ xương và mô mỡ phản ứng kém với insulin, dẫn đến rối loạn kiểm soát glucose máu. Một trong những yếu tố trung tâm gây ra hiện tượng này là sự thay đổi không thuận lợi trong hồ sơ tiết adipokine, đặc biệt ở người béo phì hoặc có hội chứng chuyển hóa.

Trong tình trạng tăng sinh và phì đại tế bào mỡ, mô mỡ trở nên viêm mạn tính ở mức độ thấp. Điều này thúc đẩy sự xâm nhập của đại thực bào và tế bào miễn dịch, làm tăng tiết các adipokine tiền viêm như TNF-α, IL-6, resistin, đồng thời làm giảm các adipokine bảo vệ như adiponectin. Sự mất cân bằng này trực tiếp can thiệp vào tín hiệu insulin, ức chế quá trình phosphoryl hóa IRS-1, làm giảm hoạt hóa PI3K/Akt và biểu hiện GLUT4 – các thành phần thiết yếu trong hấp thu glucose.

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ TNF-α trong huyết tương có tương quan thuận với chỉ số HOMA-IR và nồng độ glucose máu lúc đói. Ngược lại, nồng độ adiponectin giảm là một dấu hiệu tiên đoán sớm cho kháng insulin, tiểu đường typ 2 và bệnh tim mạch.

Tác động của adipokine lên tim mạch

Adipokine không chỉ ảnh hưởng đến chuyển hóa mà còn có vai trò quan trọng trong điều hòa chức năng tim mạch. Chúng tác động lên nội mô mạch máu, cơ tim và hệ thần kinh giao cảm, ảnh hưởng đến huyết áp, tính thấm mạch, phản ứng viêm và quá trình xơ vữa động mạch.

Leptin, khi ở nồng độ cao, làm tăng hoạt động giao cảm, kích thích tái hấp thu natri tại thận và gây tăng huyết áp. Nó cũng thúc đẩy sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và tích tụ lipid trong thành mạch, góp phần hình thành mảng xơ vữa. Ngược lại, adiponectin có tác dụng giãn mạch, giảm kết tập tiểu cầu và ức chế sự tăng sinh tế bào nội mô, do đó được coi là yếu tố bảo vệ tim mạch.

Các nghiên cứu dịch tễ học chỉ ra rằng mức adiponectin thấp có liên quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong do tim mạch. Adipokine cũng được xem là liên kết sinh học giữa béo phì, hội chứng chuyển hóa và bệnh mạch vành.

Adipokine trong viêm và miễn dịch

Adipokine là cầu nối quan trọng giữa chuyển hóa và hệ miễn dịch. Một số adipokine như TNF-α, IL-6 và leptin có vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm, trong khi adiponectin và omentin đóng vai trò điều hòa, chống viêm. Sự mất cân bằng giữa các adipokine này là nền tảng của các rối loạn viêm mạn tính có liên quan đến mô mỡ.

Leptin được xem là cytokine giống IL-6, kích thích hoạt động đại thực bào, tăng sản xuất IFN-γ, IL-2 và làm giảm dung nạp miễn dịch. Điều này làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống và viêm ruột mạn tính. Trái lại, adiponectin ức chế sự biệt hóa tế bào T Th1 và ức chế hoạt hóa NF-κB trong đại thực bào, giúp giảm sản xuất cytokine tiền viêm.

Vai trò kép của adipokine trong miễn dịch khiến chúng trở thành mục tiêu nghiên cứu tiềm năng để điều chỉnh phản ứng viêm quá mức trong nhiều bệnh lý liên quan đến miễn dịch và chuyển hóa.

Adipokine và ung thư

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng adipokine có thể ảnh hưởng đến sự hình thành, tăng trưởng và di căn của tế bào ung thư thông qua điều hòa môi trường vi mô của khối u. Leptin và resistin kích thích tăng sinh tế bào, ức chế apoptosis và thúc đẩy tân tạo mạch máu – những yếu tố quan trọng trong tiến trình ung thư.

Leptin hoạt hóa các con đường tín hiệu như JAK2/STAT3, MAPK và PI3K/Akt trong tế bào ung thư, làm tăng biểu hiện gen liên quan đến sống sót và xâm lấn. Trong ung thư vú, leptin có thể hoạt động cộng hưởng với estrogen để thúc đẩy tăng sinh tế bào và chống lại hóa trị. Resistin, thông qua con đường NF-κB, cũng liên quan đến tăng khả năng di căn và kháng thuốc.

Ngược lại, adiponectin thường có vai trò bảo vệ, với các nghiên cứu cho thấy nó có thể ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy apoptosis trong tế bào ung thư gan, tụy, tuyến tiền liệt và đại trực tràng.

Tiềm năng điều trị và can thiệp

Do adipokine đóng vai trò trung tâm trong nhiều bệnh lý chuyển hóa, miễn dịch và ung thư, chúng được xem là mục tiêu đầy hứa hẹn trong phát triển liệu pháp mới. Các hướng can thiệp bao gồm điều chỉnh nồng độ adipokine, điều biến thụ thể adipokine, và sử dụng các phân tử nhỏ hoặc kháng thể đơn dòng để ức chế các con đường tín hiệu bất thường.

Một số chiến lược đang được nghiên cứu và thử nghiệm:

• Điều chỉnh chế độ ăn, tăng vận động thể chất để nâng adiponectin và giảm leptin
• Sử dụng thuốc thiazolidinedione (TZD) để tăng hoạt tính PPARγ, gián tiếp làm tăng adiponectin
• Ứng dụng kháng thể đơn dòng kháng TNF-α hoặc chất ức chế NF-κB trong điều trị viêm
• Điều biến leptin signaling để kiểm soát chuyển hóa năng lượng và tăng huyết áp

Dù tiềm năng lớn, việc can thiệp trực tiếp vào hệ thống adipokine đòi hỏi sự thận trọng vì các tác động hệ thống và nguy cơ phản ứng phụ. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đang được tiếp tục để đánh giá độ an toàn và hiệu quả lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Fasshauer, M., & Blüher, M. (2015). Adipokines in health and disease. Trends in Pharmacological Sciences, 36(7), 461–470.
2. Ouchi, N., Parker, J. L., Lugus, J. J., & Walsh, K. (2011). Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nature Reviews Immunology, 11(2), 85–97.
3. Ahima, R. S., & Lazar, M. A. (2008). Adipokines and the peripheral and neural control of energy balance. Molecular Endocrinology, 22(5), 1023–1031.
4. Tilg, H., & Moschen, A. R. (2006). Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nature Reviews Immunology, 6(10), 772–783.
5. American Heart Association. (2021). Adipokines and cardiovascular risk. Retrieved from https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.120.317305
6. Park, J., Morley, T. S., Kim, M., Clegg, D. J., & Scherer, P. E. (2014). Obesity and cancer: adipose tissue–tumor microenvironment interactions. Cell Metabolism, 20(3), 433–447.
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5098691/ – Adipokines in obesity-related cancer risk