Zeitschrift für Rheumatologie

Treat-to-Target-Strategie und Komorbiditäten stehen in engem Zusammenhang zueinander. Die konsequente Umsetzung dieser Strategie mit folgender guter Einstellung der rheumatoiden Arthritis (RA) ist in der Lage, Risiko und Ausprägung von Komorbiditäten wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Depression oder Infektionen zu verringern. Vorhandene Komorbiditäten können andererseits die Umsetzung des Treat-to-Target-Konzeptes erschweren oder sogar verhindern, indem sie die rheumatische Grundkrankheit verschlechtern oder den Behandler zu einer zu vorsichtigen DMARD(„disease modifying antirheumatic drugs“)-Therapie veranlassen. Aus der breiten Liste relevanter Komorbiditäten bei RA werden mit den kardiovaskulären (KV) Erkrankungen sowie Infektionen in der vorliegenden Übersicht 2 im Hinblick auf Treat-to-Target besonders relevante Begleiterkrankungen ausführlicher diskutiert. KV-Erkrankungen stellen die häufigste Todesursache bei RA dar und werden durch die RA-assoziierten Entzündungsmechanismen getriggert. Bestmögliche Kontrolle der RA-Aktivität, konsequenter Einsatz von Therapien wie den Biologika, Methotrexat und Hydroxychloroquin, die das KV-Risiko senken, sowie Erfassung und Behandlung traditioneller KV-Risikofaktoren sind die besten Möglichkeiten, den negativen Einfluss dieser Komorbidität auf die Umsetzung des Treat-to-Target-Konzeptes zu minimieren. Infektionen stellen eines der wichtigsten Risiken der DMARD-Therapie dar und können den optimalen Einsatz dieser Medikamente stören und damit die Treat-to-Target-Strategie behindern. Vor diesem Hintergrund kommt optimaler Infektionsprophylaxe und der Erkennung von Hochrisikopatienten besondere Bedeutung zu, außerdem der Minimierung des Einsatzes von Glukokortikoiden, die dosisabhängig besonders risikosteigernd wirken. Zusammengefasst stellen Komorbiditäten einen wichtigen potenziellen Störfaktor für die Umsetzung von Treat-to-Target dar.

Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Zellen, die für die Antikörperbildung und -sekretion im Rahmen der Gewährleistung der humoralen Immunität spezialisiert sind. Durch die Produktion pathogener Antikörper sind sie bei vielen Krankheitsprozessen wie Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung und Allergie beteiligt. Pathogene Antikörper können von 2 unabhängig voneinander existierenden Plasmazellkompartiments produziert werden: 1) kurzlebige Plasmablasten (proliferierende Vorläufer reifer Plasmazellen) und Plasmazellen, die nur so lange existieren, wie B-Zellen aktiviert werden, und die somit auf Immunsuppressiva sowie Therapeutika, die B-Zellen attackieren, ansprechen. Über B-Zell-Aktivierung sind diese Zellen für Schübe der Erkrankung zuständig; 2) langlebige nicht proliferierende Gedächtnisplasmazellen, die in Nischen im Knochenmark und in entzündetem Gewebe Monate, Jahre und sogar bis auf Lebenszeit unabhängig von B- oder T-Zell-Hilfe oder Antigenkontakt überleben. Aufgrund ihres fehlenden Ansprechens auf Immunsuppressiva und Therapien, die B-Zellen attackieren, sind sie für therapierefraktäre Zustände verantwortlich. Deshalb sind insbesondere langlebige Plasmazellen ein wichtiges Ziel für therapeutische Interventionen. Strategien zum Targeting von Plasmazellen werden diskutiert. Bislang lassen sich langlebige Plasmazellen nur durch Immunablation mit Antithymozytenglobulin in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation oder mit Proteasominhibitoren, die für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen sind, depletieren. Diese Behandlungen sind eine Option für therapierefraktäre Autoantikörper-vermittelte entzündliche Erkrankungen. Ein interessantes Konzept zielt auf die antigenspezifische Eliminierung von Plasmazellen bei Erhalt der protektiven Plasmazellen ab.

Zwei Jahre nach der Veröffentlichung der deutschsprachigen Konsensarbeit zu Nomenklatur und Durchführung der Kapillarmikroskopie in dieser Zeitschrift gibt es relevante Neuerungen. Zertifizierte Schulungen in der Kapillarmikroskopie unter dem Dach der Rheumaakademie haben flächendeckend über 300 Rheumatologen erreicht. Geschulte Untersucher zeigen deutlich größere Übereinstimmung in der Befundung als nicht geschulte Experten mit jahrelanger Erfahrung. Normalbefunde konnten anhand der Nomenklatur in einer großen Kohorte erfasst werden. Die Zahl der Publikationen zur Kapillarmikroskopie ist deutlich gestiegen, prospektive Untersuchungen von kleineren Kohorten und der Vergleich zu anderen Methoden insbesondere bei der systemischen Sklerose, dem Raynaud-Syndrom (RS), aber auch bei anderen Erkrankungen spielen die Hauptrolle. Aber auch eine große prospektive multizentrische europäischen Studie unter Verwendung des Capillaroscopic Skin Ulcer Risk Index (CSURI) wurde unter deutscher Beteiligung durchgeführt. Die Rolle als Screening-Instrument wird von der Mehrzahl der Untersuchungen bestätigt. Der kapillarmikroskopische Befund hat im diagnostischen Algorithmus der Differenzialdiagnostik des RS einen festen, unverzichtbaren Stellenwert erlangt und gehört zum Diagnosealgorithmus für die frühzeitige Diagnose der systemischen Sklerose. Auch beim systemischen Lupus erythematodes wird sie zunehmend in der Diagnostik als ergänzende Untersuchung durchgeführt. In Kliniken und Praxen werden neben dem traditionellen Auflichtmikroskop zunehmend Videokapillaroskope und einfache USB-Mikroskope eingesetzt.

Die autologe Stammzelltransplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT) stellt eine sehr effektive Therapieoption für Patienten mit einer schweren systemischen Sklerose (SSc) dar. Zusätzlich zu vielen Fallserien konnten 2 randomisierte, kontrollierte Studien eine Überlegenheit gegenüber einer intensiven Cyclophosphamid-Stoßtherapie zeigen. Leider ist diese Therapiestrategie auf der anderen Seite mit einer therapieassoziierten Mortalität von ca. 10 % assoziiert. Daher sollte in weiteren Studien versucht werden, die Toxizität der HSCT durch Anpassung der Therapieregime zu reduzieren und Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko durch die SSc früher die Möglichkeit einer HSCT anzubieten. Die genaue Funktionsweise der HSCT ist weiterhin nicht voll verstanden. Profibrotische Zytokine oder auch Autoantikörper lassen sich durch die Therapie kaum beeinflussen. Eventuell spielen Veränderungen der regulatorischen T‑Zellen eine Rolle. Die Verbesserung der Transplantationsprotokolle und auch des Verständnisses der Patho- und Wirkmechanismen müssen Ziel weiterer Studien zur HSCT bei SSc sein.

Die Qualität heutiger Behandlungsmöglichkeiten für die rheumatoide Arthritis (RA) hat zu hochgesteckten Therapiezielen wie Remission geführt, die in vielen Fällen auch erreicht werden. Patientenwünschen entsprechend, aber auch aus ökonomischen Gründen wird vermehrt die Möglichkeit diskutiert, nach Erreichen des Therapieziels die Behandlung zu reduzieren und letztlich sogar versuchsweise abzusetzen („drug-free remission“). Zunehmend zeigen Studienergebnisse, dass in etwa 30–60 % der Fälle ein solches Vorgehen zumindest für einige Zeit erfolgreich ist. Da erneute Therapie im Fall eines Flare fast immer gelingt, ist das Risiko eines solchen Vorgehens gering – sofern eine Überwachung des Patienten nach Reduktion bzw. Absetzen sicher gewährleistet ist. Bisher gibt es keine Belege dafür, dass die Strategie des kontrollierten Therapieabbaus ein Risiko für ungünstige Langzeitfolgen beinhaltet. Als Reihenfolge für das Vorgehen empfehlen gegenwärtig die Leitlinien, zuerst das Glukokortikoid abzusetzen, anschließend das Biologikum zu reduzieren, ggf. später abzusetzen, schließlich bei anhaltender Remission ähnlich mit dem synthetischen DMARD („disease modifying antirheumatic drug“; in der Regel Methotrexat) zu verfahren. Eine Reihe von Voraussetzungen scheint den Erfolg der Therapiereduktion zu begünstigen wie eher niedrige Krankheitsaktivität zu Beginn, Seronegativität sowie insbesondere kurze Krankheitsdauer bei Therapiebeginn. Die Entscheidung zum Abbau muss von Arzt und Patient gemeinsam getroffen werden, eine stabile Einstellung der RA sollte mindestens seit 6 Monaten bestehen.