Springer Science and Business Media LLC

Sau khi truyền HIV loại 1 (HIV-1) qua màng nhầy, interferon loại 1 (IFN) được sản xuất nhanh chóng tại các vị trí virus nhân lên ban đầu trong màng nhầy và các hạch bạch huyết thoát nước. Tuy nhiên, vai trò của hoạt động kháng virus kích thích bởi IFN trong việc hạn chế sự nhân lên của HIV-1 trong các giai đoạn đầu của nhiễm trùng vẫn chưa rõ ràng. Chúng tôi giả thuyết rằng nếu IFN loại 1 tác động chọn lọc lên sự nhân lên của HIV-1 trong những giai đoạn đầu của nhiễm trùng, các virus nguồn thành công trong việc thiết lập nhiễm trùng hệ thống sẽ kháng IFN hơn so với các virus đang nhân lên trong tình trạng nhiễm trùng mãn tính, khi mà IFN loại 1 được sản xuất ở mức thấp hơn nhiều. Để kiểm tra giả thuyết này, độ kháng tương đối của các chủng virus derived từ những cá nhân nhiễm HIV-1 trong giai đoạn cấp tính và mãn tính đối với sự kiểm soát của IFN loại 1 đã được phân tích.

Sự nhân lên của các chủng virus huyết tương được tạo ra từ những đối tượng bị nhiễm HIV-1 cấp tính và các chủng HIV-1 nguồn được nhân bản phân tử có thể bị giảm nhưng không bị ức chế hoàn toàn bởi IFN loại 1in vitro. Giá trị IC₅₀trung bình đối với IFNα2 (22 U/ml) thấp hơn so với IFNβ (346 U/ml), mặc dù ở nồng độ ức chế tối đa, cả hai loại IFN đều ức chế sự nhân lên của virus ở mức độ tương tự. Các chủng virus riêng lẻ cho thấy độ nhạy khác nhau đối với sự ức chế bởi IFNα2 và IFNβ, có thể phản ánh sự biến đổi trong khả năng kháng đối với các gen kích thích IFN điều chỉnh khác nhau. Các chủng virus từ những đối tượng bị nhiễm HIV-1 cấp tính có độ kháng significantly cao hơn đối với sự kiểm soátin vitrodo IFNα hơn là các chủng virus được tạo ra từ cùng một cá nhân trong giai đoạn mãn tính, không triệu chứng. Kháng virus IFN giảm nhanh chóng sau giai đoạn cấp tính của nhiễm trùng: trong năm đối tượng, các virus derived từ sáu tháng mẫu đồng thuận phân tử có độ nhạy cao hơn đáng kể với các tác động kháng virus của IFN so với các virus nguồn tương ứng.

SAMHD1 là một yếu tố hạn chế HIV-1 trong các tế bào đơn nhân không phân chia, tế bào đuôi gai (DC), đại thực bào, và tế bào T CD4⁺ tĩnh. Hoạt động như một triphosphohydrolase deoxynucleoside triphosphate (dNTP), SAMHD1 thủy phân dNTPs và hạn chế nhiễm HIV-1 trong các đại thực bào và tế bào T CD4⁺ tĩnh bằng cách giảm trữ lượng dNTP trong tế bào. Tuy nhiên, trữ lượng dNTP trong tế bào DC và cách điều chỉnh của nó bởi SAMHD1 vẫn chưa rõ ràng. SAMHD1 đã được báo cáo là một protein có thể được kích thích bởi interferon loại I (IFN), nhưng việc liệu IFN loại I có làm tăng biểu hiện SAMHD1 trong các tế bào DC sơ cấp và tế bào lympho T CD4⁺ hay không vẫn chưa được biết.

Việc phiên mã đối kháng trong các retrovirus đã được gợi ý cho cả HIV-1 và HTLV-I, mặc dù sự tồn tại và khả năng mã hóa của các bản sao này vẫn còn gây tranh cãi. Cần có sự mô tả kỹ lưỡng để chứng minh sự tồn tại của những bản sao này và hiểu rõ vai trò của chúng trong sinh học retrovirus.

Báo cáo này cung cấp sự mô tả hoàn chỉnh đầu tiên về một bản sao retrovirus phiên mã đối kháng mã hóa protein HBZ HTLV-I được mô tả trước đó. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ ra rằng các bản sao mã hóa HBZ bắt đầu tại vùng lặp lại đầu cuối dài 3' (LTR) ở một số vị trí và bao gồm hai biến thể splicing thay thế (SP1 và SP2). Sự biểu hiện của biến thể splicing HBZ phong phú nhất (SP1) có thể được phát hiện trong các dòng tế bào nhiễm HTLV-I khác nhau và quan trọng là trong các clone tế bào được lấy từ bệnh nhân nhiễm HTLV-I. Quá trình polyadenyl hóa RNA HBZ diễn ra cách codon dừng của HBZ 1450 nucleotide gần với một tín hiệu polyA điển hình. Chúng tôi cũng xác định rằng quá trình dịch mã chủ yếu bắt đầu từ exon đầu tiên nằm trong 3' LTR và rằng isoform HBZ được sản xuất từ biến thể splicing SP1 cho thấy khả năng ức chế kích hoạt phiên mã phụ thuộc vào Tax và c-Jun.

Những kết quả này khẳng định sự tồn tại của quá trình phiên mã đối kháng trong các retrovirus, điều này có khả năng đóng vai trò trong bệnh sinh liên quan đến HTLV-I thông qua tổng hợp protein HBZ.