Pharmacology

Bệnh thận đái tháo đường là một biến chứng vi mạch nghiêm trọng và là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh thận giai đoạn cuối. Các nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng căng thẳng oxy hóa gia tăng là một cơ chế sinh lý bệnh chính liên quan đến nguyên nhân của bệnh thận đái tháo đường. Resveratrol, một phytoalexin polyphenolic có trong rượu vang đỏ, được biết đến với khả năng chống oxy hóa mạnh mẽ và do đó chúng tôi nhằm mục đích nghiên cứu tác động của nó đến chức năng thận và căng thẳng oxy hóa ở chuột đái tháo đường được gây ra bởi streptozotocin (STZ). Bệnh tiểu đường được gây ra bằng cách tiêm STZ một lần qua phúc mạc (65 mg/kg) ở chuột. Sau 4 tuần tiêm STZ, chuột được chia thành bốn nhóm: chuột đối chứng, chuột đái tháo đường và chuột đái tháo đường được điều trị bằng resveratrol (5 và 10 mg/kg, đường miệng) từ tuần 4 đến tuần 6. Tại thời điểm kết thúc thí nghiệm, việc bài tiết albumin trong nước tiểu, sản lượng nước tiểu, creatinine huyết thanh, nitơ ure trong máu, độ thanh thải creatinine và ure được đo. Mức độ của các dấu hiệu căng thẳng oxy hóa thận malondialdehyde và glutathione cùng với các enzym chống oxy hóa superoxide dismutase và catalase được đo trong mẫu đồng nhất thận. Chuột được tiêm STZ cho thấy sự gia tăng đáng kể về lượng đường huyết, tiểu nhiều, protein niệu và giảm cân so với chuột đối chứng cùng tuổi. Sau 6 tuần, các chuột đái tháo đường biểu hiện rối loạn chức năng thận, được chứng minh bằng độ thanh thải creatinine và ure giảm, protein niệu cùng với sự gia tăng rõ rệt về căng thẳng oxy hóa, được xác định bởi sự peroxid hóa lipid và hoạt động của các enzym chống oxy hóa chính. Việc điều trị bằng resveratrol đã làm giảm đáng kể rối loạn chức năng thận và căng thẳng oxy hóa ở chuột đái tháo đường. Nghiên cứu hiện tại củng cố vai trò quan trọng của căng thẳng oxy hóa trong căn bệnh thận đái tháo đường và chỉ ra cơ chế chống oxy hóa có thể chịu trách nhiệm cho tác dụng bảo vệ thận của resveratrol.

Sự gia tăng sử dụng ma túy, một đặc điểm tiêu biểu của sự phụ thuộc vào ma túy, đã được hiểu truyền thống như là phản ánh sự phát triển của sự chịu đựng đối với các tác động của ma túy. Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu hành vi động vật, một số nhóm nghiên cứu gần đây đã đề xuất các giải thích thay thế, tức là sự gia tăng sử dụng ma túy như vậy có thể không dựa vào (1) sự chịu đựng, mà có thể là biểu thị của (2) sự mẫn cảm với tác động củng cố của ma túy, (3) sự điều chỉnh phần thưởng, (4) sự gia tăng tính nổi bật khuyến khích của các kích thích liên quan đến ma túy, (5) sự gia tăng sức mạnh củng cố của chất gây nghiện so với các chất củng cố thay thế, hoặc (6) hình thành thói quen. Từ góc độ dược lý học, các mô hình 1–3 cho phép đưa ra dự đoán về sự thay đổi hình dạng của các đường cong liều tác động của ma túy dựa trên các mô hình định nghĩa bằng toán học điều khiển sự tương tác giữa thụ thể và ligand cũng như quá trình dẫn truyền tín hiệu. Những dự đoán này được kiểm tra trong bài đánh giá hiện tại, cũng mô tả các mô hình khác hiện đang được ủng hộ cho sự gia tăng sử dụng ma túy và các thành phần khác của sự 'củng cố' rõ ràng (theo nghĩa gốc của nó, giống như 'sự chịu đựng' hoặc 'sự mẫn cảm', là một thuật ngữ thuần túy mô tả). Bài báo đánh giá các phương pháp thí nghiệm trên động vật đã được sử dụng để hỗ trợ hoặc chứng minh sự tồn tại của từng mô hình và các thành phần củng cố, và tổng kết các bằng chứng lâm sàng, điều này cho thấy mạnh mẽ rằng sự gia tăng sử dụng ma túy chủ yếu dựa vào việc tăng tần suất các sự kiện nhiễm độc hơn là tăng liều lượng được dùng trong mỗi sự kiện nhiễm độc. Hai sự không nhất quán rõ ràng trong các thí nghiệm trên động vật là (a) sự mẫn cảm đối với củng cố tổng quát thường được tìm thấy nhiều hơn ở các chất kích thích tâm thần so với opioid, và (b) sự chịu đựng đối với các tác động củng cố và khác đã được quan sát nhiều hơn ở các chất opioid so với cocaine. Những sự không nhất quán này được giải quyết bằng việc phát hiện rằng nồng độ cocaine dường như được điều chỉnh chặt chẽ hơn ở mức củng cố dưới tối đa so với nồng độ opioid. Do đó, các động vật tự tiêm opioid có khả năng tiếp xúc với liều lượng vượt ngưỡng cao hơn so với các động vật tự tiêm các chất kích thích tâm thần, làm cho sự phát triển của sự chịu đựng đối với opioid có khả năng cao hơn so với sự chịu đựng đối với các chất kích thích tâm thần. Bài viết kết luận bằng cách đưa ra các gợi ý để cải thiện các phương pháp thí nghiệm hành vi hiện tại.

Tích tụ tế bào lympho T giúp đỡ loại 2 (Th2) và bạch cầu ái toan là đặc trưng của hen phế quản và các bệnh dị ứng khác, và người ta tin rằng những tế bào này đóng một vai trò sinh bệnh quan trọng trong viêm dị ứng. Do đó, tế bào Th2 và bạch cầu ái toan hiện được coi là mục tiêu điều trị chính trong các bệnh dị ứng và hen phế quản. Tuy nhiên, hiện chưa có thuốc nào có khả năng chọn lọc nhằm mục tiêu vào sự tích tụ và kích hoạt tế bào Th2 và bạch cầu ái toan trong mô. Prostaglandin (PG)D₂ là chất trung gian chính trong nhiều bệnh viêm bao gồm dị ứng và hen phế quản. Nó được sản xuất bởi các tế bào mast đã được kích hoạt sau khi tiếp xúc với dị nguyên và sau đó phối hợp việc thu hút các tế bào viêm vào mô. PGD₂ kích thích sự hóa hướng động của tế bào Th2, tế bào basophil và bạch cầu ái toan, kích thích sự giải phóng cytokine từ các tế bào này và kéo dài tuổi thọ của chúng, do đó có thể gián tiếp thúc đẩy sản xuất IgE. PGD₂ điều hòa các chức năng sinh học của nó thông qua 2 thụ thể gắn với protein G khác nhau, thụ thể prostanoid loại D (DP) và phân tử tương tự thụ thể hóa hướng động được biểu hiện trên tế bào Th2 (CRTH2). Các thụ thể DP và CRTH2 hiện đang được coi là những mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để chống lại các bệnh dị ứng và hen phế quản. Trong bài viết này, chúng tôi xem lại vai trò của các thụ thể PGD₂ trong việc điều chỉnh chức năng của bạch cầu ái toan và tế bào Th2 cùng với những nỗ lực phát triển các hợp chất ứng cử cho việc đánh giá lâm sàng.

Khi hesperidin được tách chiết từ vỏ quả của <i>Citrus unshiu</i> (họ Rutaceae) được ủ với hệ vi sinh vật ruột người, chất chuyển hóa chính của nó là hesperetin, mà cũng là chất chuyển hóa chính trong nước tiểu của những con chuột đã được cho uống hesperidin. Hoạt động kháng dị ứng của hesperidin cùng với chất chuyển hóa của nó là hesperetin đã được điều tra. Hesperidin không ức chế sự giải phóng histamine từ tế bào RBL-2H3 được kích thích bởi IgE. Tuy nhiên, chuyển hóa của nó là hesperetin ức chế mạnh mẽ sự giải phóng histamine từ tế bào RBL-2H3 được kích thích bởi IgE và phản ứng PCA. Hoạt động ức chế của hesperetin được phát hiện là so sánh được với azelastine, một loại thuốc kháng dị ứng thương mại và cũng ức chế mạnh mẽ việc sản xuất prostaglandin E₂ trong tế bào RAW 264.7 được kích thích bằng lipopolysaccharide. Hesperetin ức chế yếu các hoạt động của enzyme cyclooxygenase 2. Những kết quả này cho thấy rằng hesperidin có thể là một prodrug, được chuyển hóa thành hesperetin bởi vi khuẩn đường ruột.

Phổ quang phổ khác biệt quang học đã được sử dụng để xác định và định lượng sự tương tác của cytochrome P450 microsome và ty thể thượng thận người với các chất đối kháng thụ thể H₃ histamin thioperamide, clobenpropit và ciproxifan. Việc bổ sung các chất đối kháng thụ thể H₃ imidazole có cấu trúc đa dạng này vào các chế phẩm microsome và ty thể thượng thận người chứa cytochrome P450 đã dẫn đến sự hình thành phổ khác biệt quang học loại II phụ thuộc vào nồng độ. Các hằng số phân ly phổ tương ứng (K_S) cho sự tương tác thuốc với cytochrome P450 microsome và ty thể thượng thận người lần lượt là 1.5 và 1.6 µmol/l đối với thioperamide, 3.1 và 0.28 µmol/l đối với clobenpropit và 0.10 và 0.11 µmol/l đối với ciproxifan. Ba hợp chất này cho thấy một hồ sơ hoạt động tương tự trong các chế phẩm microsome và ty thể thượng thận bò chứa cytochrome P450. Các phát hiện cho thấy sự phối hợp trực tiếp của các chất đối kháng thụ thể H₃ có chứa imidazole với phân nhóm heme của các isozyme cytochrome P450 thượng thận người.