Journal of Neuroscience Research

Tăng độc tố do glutamate gây ra đã được cho là cơ chế quan trọng dẫn đến nhiều loại tổn thương não và bệnh thoái hóa thần kinh. Trước đây, chúng tôi đã chỉ ra rằng taurine có tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương tế bào thần kinh do glutamate trong các tế bào thần kinh nuôi cấy. Tại đây, chúng tôi đề xuất rằng cơ chế chính làm cho taurine có chức năng bảo vệ thần kinh là do tác động của nó trong việc ngăn chặn hoặc làm giảm sự gia tăng canxi tự do nội bào [Ca²⁺]_i do glutamate gây ra. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi những phát hiện sau đây. Đầu tiên, các chất ức chế vận chuyển taurine, ví dụ như guanidinoethyl sulfonate và β-alanine, không ảnh hưởng đến chức năng bảo vệ thần kinh của taurine, cho thấy taurine bảo vệ chống lại tổn thương tế bào thần kinh do glutamate thông qua tác động của nó lên các màng ngoài tế bào. Thứ hai, sự gia tăng [Ca²⁺]_i do glutamate gây ra được giảm xuống mức cơ bản sau khi thêm taurine. Thứ ba, việc điều trị trước bằng taurine trên các tế bào thần kinh nuôi cấy ngăn ngừa hoặc làm suy giảm đáng kể sự gia tăng [Ca²⁺]_i do glutamate gây ra. Hơn nữa, taurine được phát hiện là ức chế sự tràn vào nhưng không phải tràn ra của ⁴⁵Ca²⁺ trong tế bào thần kinh nuôi cấy. Taurine có tác động rất ít đến việc gắn kết của [³H]glutamate với vị trí gắn agonist và của [³H]MDL 105,519 với vị trí gắn glycine của các thụ thể N-methyl-D-aspartic acid, cho thấy taurine ức chế sự tràn vào của ⁴⁵Ca²⁺ thông qua các cơ chế khác, bao gồm tác động ức chế của nó đối với chế độ đảo ngược của các bộ trao đổi Na⁺/Ca²⁺ (Wu et al. [2000] Trong: Taurine 4: taurine và các mô dễ kích thích. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. tr. 35–44) thay vì đóng vai trò như một đối kháng của các thụ thể N-methyl-D-aspartic acid. J. Neurosci. Res. 66:612–619, 2001. © 2001 Wiley‐Liss, Inc.

Các mạch neuron được xác định bởi các chiếu xạ trục của các neuron hình chóp trong vỏ não có trách nhiệm xử lý thông tin cảm giác và các thông tin khác để lập kế hoạch và thực hiện hành vi. Các kiểu con của các neuron hình chóp vỏ não được tổ chức qua các lớp, với các neuron ở các lớp khác nhau được phân biệt bằng các mẫu chiếu xạ trục và khả năng kết nối của chúng. Ví dụ, các neuron ở lớp 2 và 3 chiếu giữa các vùng vỏ não để tích hợp thông tin cảm giác và thông tin khác với các vùng vận động; trong khi các neuron ở lớp 5 và 6 cũng tích hợp thông tin giữa các vùng vỏ não, nhưng cũng chiếu đến các cấu trúc dưới vỏ não có liên quan đến việc tạo ra hành vi. Những tiến bộ gần đây trong các kỹ thuật thần kinh giải phẫu cho phép xác định các kiểu con cụ thể của các neuron hình chóp vỏ não và gán nhãn cả đầu vào và đầu ra của chúng. Kết hợp các phương pháp này với các kỹ thuật ghi điện sinh lý học và các bản đồ mới được giới thiệu của não chuột cung cấp cơ hội để đạt được cái nhìn chi tiết về tổ chức của các mạch vỏ não. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

Nhiễm trùng mẹ trong thai kỳ là một yếu tố nguy cơ môi trường đối với sự phát triển của các rối loạn não nghiêm trọng ở con cái, bao gồm tâm thần phân liệt và tự kỷ. Tuy nhiên, còn rất ít thông tin về các cơ chế phát triển thần kinh nền tảng cho mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với nhiễm trùng trước khi sinh và sự xuất hiện của các rối loạn chức năng nhận thức và hành vi trong cuộc sống sau này. Bằng cách tiêm axit polyriboinosinic-polyribocytidylic (Poly I:C) giống virus vào chuột, chúng tôi đã điều tra ảnh hưởng của thách thức miễn dịch mẹ trong thai kỳ đến sự phát triển của vỏ não ở con cái. Nghiên cứu trước đó của chúng tôi cho thấy sự kích thích hệ thống miễn dịch mẹ đã làm giảm khả năng biểu hiện của các yếu tố phiên mã và sự hình thành synapse của các nơron vỏ não ở các lớp trên nhưng không phải ở các lớp sâu. Mục tiêu của nghiên cứu hiện tại là kiểm tra thêm liệu thách thức miễn dịch mẹ có ảnh hưởng đến các đặc điểm tế bào-sinh học của các tiền thân vỏ não tạo ra các loại nơron vỏ não khác nhau hay không. Chúng tôi đã phát hiện ra những bất thường sau trong vỏ não của những con chuột được tiêm Poly I:C trước sinh trong các giai đoạn muộn của quá trình sinh nơron vỏ não. Đầu tiên, hoạt động sinh sản và biểu hiện của Pax6, một yếu tố điều hòa chính trong biểu hiện gen của các yếu tố phiên mã, đã giảm đáng kể ở các tiền thân vỏ não. Thứ hai, sự phân bổ lớp và biểu hiện gen đã bị thay đổi đáng kể ở các nơron con được sinh ra vào cùng một ngày sinh. Những kết quả này cho thấy rằng những bất thường cụ thể ở các tiền thân vỏ não là dấu hiệu trước những thiếu hụt về kiểu hình nơron. Những thay đổi này có thể là nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện của các rối loạn tâm thần và hành vi sau khi tiếp xúc với nhiễm trùng trong tử cung.

Các khác biệt giới tính trong chức năng não bộ của người lớn thường được xác định phát triển thông qua tác động của hormone steroid trong các giai đoạn nhạy cảm của cuộc sống trước khi sinh và trong giai đoạn đầu sau sinh. Ở động vật gặm nhấm, nhiều chỉ số tế bào của não bộ đang phát triển bị ảnh hưởng bởi estradiol được hình thành từ sự aromat hóa testosterone lưu hành và/hoặc được tổng hợp ngay trong não bộ. Chúng tôi đã mô tả trước đây một sự khác biệt giới tính trong quá trình thần kinh hình thành ở hồi hải mã của chuột non, điều này được điều chỉnh bởi estradiol. Trong báo cáo này, chúng tôi đã kiểm tra một yếu tố điều tiết tiềm năng của các tác động của estradiol đối với sự phát triển tế bào hồi hải mã bằng cách đo lường biểu hiện gen của neurotrophin xuất phát từ não (BDNF) ở chuột non đực và cái phản ứng với estradiol. Chuột đực có biểu hiện gen BDNF cơ bản cao hơn trong vùng hồi tế nhọn và khu vực CA1 của hồi hải mã so với chuột cái. Việc tiêm estradiol ngoại sinh cho chuột non dẫn đến các tác động ngược lại đối với biểu hiện BDNF trong các khu vực này của hồi hải mã khi BDNF tăng lên ở CA1 nhưng giảm xuống ở vùng hồi tế nhọn. Việc chặn tín hiệu estradiol nội sinh bằng cách đối kháng các thụ thể estrogen đã làm giảm biểu hiện BDNF ở vùng hồi tế nhọn của chuột đực, nhưng không phải ở chuột cái, và không có tác động nào ở CA1. Đáng chú ý, sự khác biệt giới tính này và phản ứng với estradiol không được phản ánh bởi đầu ra phiên mã, vì không có sự khác biệt nào trong peptide tiền chất BDNF được quan sát. Các tác động theo giới tính và theo vùng cụ thể của estradiol đối với biểu hiện BDNF trong hồi hải mã của chuột non cho thấy một mối quan hệ chức năng phức tạp giữa các yếu tố pleiotropic này trong việc điều chỉnh sự phát triển thần kinh. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

To date, nine polyglutamine disorders have been characterised, including Huntington's disease (HD), spinobulbar muscular atrophy (SBMA), dentatorubral‐pallidoluysian atrophy (DRPLA), and spinocerebellar ataxias 1, 2, 3, 6, 7 and 17 (SCAs). Although knockout and transgenic mouse experiments suggest that a toxic gain of function is central to neuronal death in these diseases (with the probable exception of SCA6), the exact mechanisms of neurotoxicity remain contentious. A further conundrum is the characteristic distribution of neuronal damage in each disease, despite ubiquitous expression of the abnormal proteins. One mechanism that could possibly underlie the specific distribution of neuronal toxicity is proteolytic cleavage of the full‐length expanded polyglutamine tract‐containing proteins. There is evidence found in vitro or in vivo (or both) of proteolytic cleavage in HD, SBMA, DRPLA, and SCAs 2, 3, and 7. In HD, cleavage has been demonstrated to be regionally specific, occurring as a result of caspase activation. These diseases are also characterised by development of intraneuronal aggregates of the abnormal protein that co‐localise with components of the ubiquitin‐proteasome pathway. It remains unclear whether these aggregates are pathogenic or merely disease markers; however, at least in the case of ataxin‐3, cleavage promotes aggregation. Inhibition of specific proteases constitutes a potential therapeutic approach in these diseases. © 2003 Wiley‐Liss, Inc.

A cDNA clone encoding the complete sequence of an active, rat choline acetyltransferase (ChoAcTase; acetyl‐CoA:choline O‐acetyltransferase, EC 2.3.1.6) has been isolated. Analysis of the deduced amino acid sequence reveals 85% and 31% identity with the porcine and Drosophila melanogaster enzymes, respectively. To further elucidate the molecular basis of neurotransmitter‐related phenotypic plasticity, the expression of ChoAcTase mRNA was compared with that of tyrosine hydroxylase [TH; tyrosine 3‐monooxygenase, L‐tyrosine, tetrahydropteridine: oxygen oxidoreductase (3‐hydroxylating), EC 1.14.16.2], in neurons from superior cervical ganglia grown in the following conditions: (1) normal medium, (2) high K⁺ medium, and (3) normal medium supplemented with 50% muscle‐conditioned medium (CM). TH mRNA was expressed in all three media; its level rose in high K⁺ and decreased strikingly in the presence of CM. ChoAcTase mRNA could be visualized in CM, but fell to undetectable levels in normal and high K⁺ media. These results suggest that translational or post‐translational mechanisms do not play a major role for the modulation of neurotransmitter‐associated phenotype.

The developmental and regional expression of choline acetyltransferase (ChAT) mRNA was examined in the rat brain and spinal cord by northern blot analysis and in situ hybridization. ChAT mRNA expression in the brain showed a biphasic increase during development, with a first peak at two weeks postnatally, a marked decrease by the third week, and a second increase between the third and fifth week after birth, indicating that emergence of the cholinergic phenotype occurs at different times in different brain regions. In the spinal cord, ChAT mRNA was detected at similar levels from embryonic stage 13 (E13) until birth, increasing thereafter until adulthood. In the adult rat central nervous system, high levels of ChAT mRNA were detected in the spinal cord and brain stem structures. Lower levels were seen in midbrain, septum, striatum, thalamus, and olfactory bulb. ChAT mRNA containing cells were identified by in situ hybridization in the olfactory tubercule, piriform cortex, striatum, several basal forebrain nuclei, and spinal cord. A nearly twohyphen;fold increase in adult spinal cord ChAT mRNA levels were seen one week after a bilateral crush lesion of the sciatic nerve, indicating that ChAT mRNA expression is regulated during mooneuron regeneration.

Sự cảm ứng của gen sớm ngay lập tức Arc được cho là có liên quan mạnh mẽ đến tính dẻo của synapse. Mặc dù vai trò của ERK đã được chứng minh, việc điều hòa biểu hiện của Arc vẫn còn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra các con đường tín hiệu chính liên quan đến việc phiên mã Arc do yếu tố thần kinh nguồn gốc từ não (BDNF) trong các tế bào thần kinh vỏ não nuôi cấy. Phiên mã Arc kích thích bởi BDNF được điều chỉnh hoàn toàn bởi tín hiệu Ras-Raf-MAPK thông qua ERK, nhưng không bị ảnh hưởng bởi hoạt động của phosphoinositide 3-kinase (PI3K) và PLC-γ. Mặc dù đã chứng minh rằng BDNF có thể thúc đẩy việc đưa canxi vào tế bào qua các kênh canxi và thụ thể NMDA, việc làm chelation canxi ngoại bào bằng EGTA đã không ngăn chặn được phiên mã Arc. Ngược lại, việc làm chelation canxi nội bào ([Ca²⁺]_i) bằng BAPTA-AM đã loại bỏ việc tăng cường Arc do BDNF gây ra. Đáng ngạc nhiên, BAPTA-AM đã không ngăn chặn sự kích hoạt ERK, cho thấy rằng [Ca²⁺]_i và Ras-Raf-MAPK không liên kết với nhau, và việc kích hoạt ERK một mình không đủ để làm tăng phiên mã Arc. Hơn nữa, chúng tôi đã phát hiện ra rằng việc ức chế calmodulin (CaM) bằng W13 đã chặn cả phiên mã Arc và sự kích hoạt ERK, cho thấy chức năng không phụ thuộc vào Ca²⁺ của CaM. Những dữ liệu này cho thấy những chức năng mới của [Ca²⁺]_i và CaM trong tín hiệu BDNF. So sánh các hồ sơ phiên mã Arc giữa các tế bào thần kinh bị kích thích bởi Ca²⁺ và BDNF đã chứng minh rằng các cơ chế điều hòa được điều chỉnh riêng biệt cho các đặc điểm phức tạp của hoạt động thần kinh. Cụ thể, hoạt động của PI3K và protein kinase phụ thuộc vào CaM (CaMK) là cần thiết cho phiên mã Arc bị kích thích bởi Ca²⁺ thông qua việc điều chỉnh tín hiệu ERK. Sự liên lạc này giữa PI3K, CaMK, và ERK đã không xảy ra ở các tế bào thần kinh được kích thích bởi BDNF. © 2008 Wiley‐Liss, Inc.

Chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của Chlamydia pneumoniae đối với các tế bào nội mô não người (HBMECs) và các tế bào đơn nhân của người như một cơ chế vượt qua hàng rào máu não (BBB) trong bệnh Alzheimer (AD). HBMECs và tế bào đơn nhân máu ngoại vi có thể là những yếu tố chính trong việc kiểm soát sự xâm nhập của C. pneumoniae vào não người. Kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng C. pneumoniae gây nhiễm các mạch máu và tế bào đơn nhân trong mô não của bệnh nhân AD so với mô não bình thường. Nhiễm C. pneumoniae kích thích sự di chuyển xuyên nội mô của các tế bào đơn nhân thông qua HBMECs. Quá trình này được thúc đẩy bởi sự tăng cường điều hòa VCAM-1 và ICAM-1 trên HBMECs và sự gia tăng tương ứng của LFA-1, VLA-4, và MAC-1 trên các tế bào đơn nhân. Nhiễm C. pneumoniae trong HBMECs và tế bào đơn nhân THP-1 làm tăng ba lần sự di chuyển của tế bào đơn nhân trong một lớp tế bào nội mô não trong điều kiện nuôi cấy trong ống nghiệm. Bằng cách này, nhiễm C. pneumoniae trong các loại tế bào này có thể góp phần vào sự gia tăng di chuyển của tế bào đơn nhân và thúc đẩy tình trạng viêm trong hệ thần kinh trung ương do nhiễm trùng ở mức độ mạch máu. Do đó, nhiễm trùng ở mức độ mạch máu có thể là một yếu tố khởi phát chính trong sinh bệnh học của các bệnh thoái hóa thần kinh như AD tự phát. © 2002 Wiley‐Liss, Inc.

Khu vực vách giữa/băng chéo, tham gia vào các quá trình học tập và ghi nhớ thông qua sự chiếu xạ cholinergic và GABAergic đến hồi hải mã, là một trong những cấu trúc bị ảnh hưởng bởi sự lắng đọng beta amyloid (βA) trong bệnh Alzheimer (AD). Các tác động cấp tính của βA (25–35 và 1–40) lên việc tạo ra thế hoạt động và truyền dẫn synap glutamatergic trong các lát của khu vực vách giữa não chuột đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng kỹ thuật dòng điện và kẹp màng. Cơ chế tác động của βA qua thụ thể muscarinic M1 và kênh canxi phụ thuộc điện thế cũng đã được đề cập. Các phản ứng kích thích được tạo ra giảm (30–60%) về biên độ sau sự tưới βA (2 μM) trong 70% số tế bào được ghi nhận. Tuy nhiên, các đặc tính phát xung không bị thay đổi ở cùng nồng độ. Sự trầm cảm này là không hồi phục trong hầu hết các trường hợp, và không bị ngăn cản hoặc đảo ngược bởi nicotine (5 μM). Ngoài ra, các kết quả thu được bằng cách sử dụng giao thức xung đôi hỗ trợ các hành động tiền và sau synap của peptide. Tác động của βA bị chặn bởi calcicludine (50 nM), một chất đối kháng chọn lọc của kênh canxi loại L, và cũng bị chặn bằng cách ngăn các thụ thể muscarinic bằng atropin (5 μM) hoặc pirenzepine (1 μM), một chất chặn thụ thể M1 cụ thể hơn. Chúng tôi cho thấy rằng trong khu vực vách giữa, peptide oligomer này hoạt động qua các kênh canxi và thụ thể muscarinic. Vì việc chặn bất kỳ con đường nào trong số này đều chặn tác động của βA, chúng tôi đề xuất một tác động chung thông qua cả hai cơ chế. Những kết quả này có thể góp phần vào việc hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh tại thời điểm khởi phát AD. Sự hiểu biết này sẽ là cần thiết cho việc phát triển các tác nhân điều trị mới. © 2006 Wiley‐Liss, Inc.