Journal of Innate Immunity

Các mucin trong đường tiêu hóa do các tế bào goblet sản xuất là thành phần cấu trúc chính của lớp chất nhầy. Mucin đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sự ổn định của niêm mạc và có trách nhiệm trong các phản ứng hiệu ứng và điều tiết khác nhau đối với nhiều loại vi sinh vật, bao gồm cả vi sinh vật cộng sinh và tác nhân gây bệnh. Trong bài tổng quan này, chúng tôi trình bày cái nhìn tổng quát về sinh học mucin, các đặc tính, phân loại và cách lắp ráp gen của mucin. Chúng tôi cũng xem xét cấu trúc của gen mucin, các protein của nó và vai trò của nó trong cơ chế phòng vệ nội tại của chủ thể. Chúng tôi so sánh các chất tiết mucin khác nhau và các con đường điều tiết khác nhau tham gia vào sự tổng hợp và tiết mucin trong các điều kiện bình thường và các tình trạng gây bệnh khác nhau. Cuối cùng, chúng tôi tóm tắt các khía cạnh chưa được khám phá của sự phòng vệ nội tại do mucin tạo ra, việc khám phá này sẽ giúp các nhà phát triển thuốc xác định các yếu tố có thể củng cố tính toàn vẹn của niêm mạc và sẽ tạo điều kiện cho nghiên cứu khoa học cơ bản về các phương pháp điều trị cho các bệnh đường tiêu hóa.

Phản ứng đủ của các đại thực bào neutrophil được kích thích bởi interleukin (IL)-8 là rất quan trọng trong quá trình viêm hệ thống, chẳng hạn như trong nhiễm trùng huyết hoặc chấn thương nặng. Thêm vào đó, IL-8 được sử dụng lâm sàng như một dấu ấn sinh học của các quá trình viêm. Tuy nhiên, các tác động của IL-8 lên các yếu tố điều chỉnh chính của các đặc tính của bạch cầu neutrophil, chẳng hạn như pH nội bào (pH_i), phụ thuộc vào các protein vận chuyển ion và trong quá trình viêm vẫn chưa được làm sáng tỏ. Do đó, chúng tôi đã điều tra chi tiết những thay đổi cơ bản trong pH_i, hình dạng tế bào và hoạt động hóa học được khơi dậy bởi IL-8. Sử dụng các phương pháp chảy tế bào, chúng tôi xác định rằng hoạt động tế bào được kích thích bởi IL-8 phần lớn phụ thuộc vào các kênh ion và bơm vận chuyển cụ thể, chẳng hạn như exchanger natri-hydro (NHE1) và dòng natri không phụ thuộc NHE1. Việc tiếp xúc neutrophil trong ống nghiệm với môi trường viêm vi mô có chứa N-formyl-Met-Leu-Phe, LPS, hoặc IL-8 đã dẫn đến phản ứng giảm về việc tăng kích thước tế bào và pH. Động lực chi tiết của sự giảm phản ứng của bạch cầu neutrophil có thể được minh họa trong một phép đo cytofluorimetric gần như thời gian thực. Cuối cùng, sự suy giảm do LPS tác động đến phản ứng do IL-8 gây ra ở bạch cầu neutrophil đã được xác nhận trong một mô hình máu toàn phần của con người không sử dụng động vật, có tính chuyển giao. Tổng thể, chúng tôi cung cấp những hiểu biết cơ chế mới về sự tương tác của IL-8 với bạch cầu neutrophil và báo cáo chi tiết về sự thay đổi của nó trong tình trạng viêm hệ thống.

Một trong những nhu cầu của hầu hết các loài động vật là nhanh chóng ngăn chặn sự mất máu hoặc các dịch tương đương qua những vết thương. Ở những động vật không xương sống có hệ tuần hoàn mở (và đôi khi còn có cả hệ thống thủy tĩnh), những mất mát này có thể trở thành nguyên nhân tử vong sớm nếu không được kiểm soát. Ngoài ra, cũng cần phải ngăn chặn các vi sinh vật đã xâm nhập vào cơ thể qua vết thương không lây lan khắp hệ tuần hoàn mở. Do đó, nhiều loài không xương sống sở hữu một hệ thống đông máu để ngăn chặn những tai nạn này có hậu quả quá nghiêm trọng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ thảo luận về những phát triển gần đây ở một số động vật – chủ yếu là chân khớp – nơi có nhiều dữ liệu chi tiết hơn. Tuy nhiên, có khả năng rằng hệ thống tương ứng tồn tại ở hầu hết các ngành động vật, nhưng đây vẫn là lãnh thổ chưa được khám phá.

Tự thực bào (macroautophagy) thường được định nghĩa là một quá trình phân giải và là một chi nhánh của con đường lysosomal. Trong ngữ cảnh này, tự thực bào thực hiện chức năng kiểm soát chất lượng chất nguyên sinh và dinh dưỡng bằng cách loại bỏ các bào quan không còn hoạt động hoặc không được sử dụng, các mục tiêu dạng hạt và vi khuẩn xâm nhập, cũng như qua quá trình tiêu hóa khối lượng chất nguyên sinh. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tự thực bào một cách bất ngờ ảnh hưởng đến nhiều con đường tiết ra khác nhau. Tự thực bào tham gia vào việc vận chuyển ra ngoài tế bào một số lượng lớn các protein chất nguyên sinh không đi vào con đường tiết ra thông thường qua bộ máy Golgi mà thay vào đó được tiết ra một cách không chính thống trực tiếp từ chất nguyên sinh. Ở tế bào động vật có vú, một ví dụ điển hình của sự thể hiện này của tự thực bào là sự tiết ra không chính thống của một cytokine pro-inflammatory chính, IL-1β. Bài tổng quan này xem xét khái niệm tự thực bào tiết ra và so sánh, đối chiếu vai trò của tự thực bào trong sự tiết ra của IL-1α và IL-1β. Mặc dù IL-1α và IL-1β có các chức năng viêm bên ngoài liên quan chặt chẽ, nhưng chúng khác nhau về sự kích hoạt trong tế bào, cơ chế tiết ra và cách chúng bị ảnh hưởng bởi tự thực bào. Ví dụ này chỉ ra rằng vai trò của tự thực bào trong tiết ra phức tạp hơn, ít nhất là ở các tế bào động vật có vú, so với quan điểm đơn giản cho rằng các autophagosome cung cấp các phương tiện cho việc tiết ra không chính thống của các protein chất nguyên sinh.

Miễn dịch bẩm sinh là một lĩnh vực đang phát triển nhanh chóng với nhiều loại tế bào và con đường phân tử mới được phát hiện, cùng với những quan niệm đang thay đổi liên tục. Các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi truyền thống thường được coi là riêng biệt, nhưng các bằng chứng mới nổi cho thấy chúng chồng chéo và tương tác lẫn nhau. Các loại tế bào mới được phát hiện, đặc biệt là tế bào lympho bẩm sinh và tế bào ức chế nguồn gốc myeloid, đang thu hút được sự chú ý ngày càng tăng. Ở đây, chúng tôi tóm tắt và làm nổi bật các khái niệm hiện tại trong lĩnh vực này, tập trung vào các tế bào miễn dịch bẩm sinh cũng như bộ máy inflamasome và cảm nhận DNA, những yếu tố có vẻ rất quan trọng cho việc kích hoạt và phối hợp miễn dịch bẩm sinh, và có thể cung cấp những cơ hội điều trị mới cho các bệnh tự miễn, tự viêm và nhiễm trùng.

Ở động vật có xương sống, quá trình chuyển đổi fibrinogen thành fibrin là một quá trình thiết yếu tạo nền tảng cho hệ thống protein hỗ trợ cần thiết cho quá trình đông máu. Ở động vật vô xương sống, các protein chứa miền fibrinogen đóng vai trò trong phản ứng phòng vệ chống lại các tác nhân gây bệnh; tuy nhiên, chúng không tham gia vào quá trình đông máu, cho thấy rằng vai trò này mới được hình thành gần đây. Các phân tử chứa mô hình fibrinogen đã được xác định trong nhiều loài động vật vô xương sống khác nhau, và hầu hết các phân tử này đến nay đều liên quan đến phản ứng phòng vệ. Hơn nữa, các dự án giải mã gen gần đây của các động vật vô xương sống đã tiết lộ số lượng gen tương tự như fibrinogen trong bộ gen của chúng, cho thấy các chức năng quan trọng và có thể đa dạng của các protein giống fibrinogen ở động vật vô xương sống. Vai trò tổ tiên của các phân tử chứa miền liên quan đến fibrinogen (FReDs) liên quan đến miễn dịch là trọng tâm của bài đánh giá này, với sự nhấn mạnh vào các FReDs cụ thể được gọi là protein liên quan đến fibrinogen (FREPs) được xác định từ động vật thân mềm truyền bệnh sán máng <i>Biomphalaria glabrata</i>. Trong bài viết này, chúng tôi phác thảo phạm vi các loài động vật vô xương sống mà FREPs có thể được tìm thấy, và chi tiết vai trò của những phân tử này trong phòng vệ và bảo vệ chống lại nhiễm trùng.

Tế bào sát thủ tự nhiên (NK) là một thành phần quan trọng của hệ miễn dịch bẩm sinh, không chỉ tham gia vào việc loại bỏ các tế bào bị virus tấn công hoặc tế bào u bướu mà còn trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất cytokine và chemokine có thể kích hoạt các thành phần tế bào khác của hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Các phân nhóm tế bào NK bị ảnh hưởng khác nhau bởi tuổi tác. Trong khi các tế bào CD56^bright giảm sút ở những người cao tuổi khỏe mạnh, thì phân nhóm CD56^dim lại được mở rộng. Sự biểu hiện của CD57, một dấu hiệu của tế bào NK phân hóa cao, tăng lên ở người cao tuổi; điều này hỗ trợ giả thuyết rằng có một quá trình tái cấu trúc các phân nhóm tế bào NK xảy ra trong quá trình lão hóa với sự giảm dần của các tế bào NK CD56^bright chưa trưởng thành hơn và sự gia tăng các tế bào NK CD56^dim CD57+ đã phân hóa cao. Sự phân bố lại tế bào NK này có thể giải thích nhiều thay đổi về kiểu hình và chức năng của tế bào NK liên quan đến quá trình lão hóa khỏe mạnh như giảm sự tăng trưởng và duy trì tính chất độc tế bào phụ thuộc vào CD16.

Bạch cầu trung tính được tuyển mộ đến vị trí nhiễm trùng hoặc tổn thương, nơi chúng giúp khởi xướng phản ứng viêm cấp tính. Trong những trường hợp viêm vô trùng, khi không có mối đe dọa vi sinh vật, sự tuyển mộ bạch cầu trung tính này được điều hòa bởi việc giải phóng các tín hiệu nguy hiểm hay các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) từ các tế bào và mô bị phá hủy. Trong trạng thái cơ bản, nhiều chất này bị giữ lại và vẫn ẩn giấu bên trong tế bào, nhưng được giải phóng sau khi màng plasma bị vỡ. Trong những trường hợp khác, các DAMP này không được phát hiện bởi hệ thống miễn dịch bẩm sinh trừ khi bị biến đổi hóa học hoặc phân giải proteolytically do tổn thương mô. Các DAMP có thể được bạch cầu trung tính phát hiện trực tiếp và điều chỉnh sự tuyển mộ của chúng đến các vị trí bị tổn thương, hoặc ngược lại, chúng có thể tác động lên các loại tế bào khác, từ đó tạo điều kiện cho sự xuất hiện của bạch cầu trung tính tại vị trí tổn thương. Trong bài tổng quan này, chúng tôi phác thảo các tác động trực tiếp và gián tiếp của một số DAMP, đặc biệt là ATP ngoại bào, các peptide formyl hóa của ty thể và DNA ty thể, tất cả đều được giải phóng từ các tế bào hoại tử. Chúng tôi xem xét ảnh hưởng của các chất này đối với sự tuyển mộ và hành vi của bạch cầu trung tính đến các vị trí tổn thương vô trùng. Chúng tôi cũng làm nổi bật nghiên cứu cho thấy rằng bạch cầu trung tính tham gia tích cực vào việc kích hoạt giai đoạn hồi phục của phản ứng viêm. Bài tổng quan này làm sáng tỏ một cơ sở nghiên cứu ngày càng lớn cho thấy rằng việc giải phóng DAMP và sự influx của bạch cầu trung tính đóng vai trò chức năng quan trọng trong phản ứng viêm, ngay cả khi không có tác nhân gây bệnh nào có mặt.

Các tế bào bạch cầu trung tính sử dụng các cơ chế tinh vi để bắt giữ và tiêu diệt các vi sinh vật xâm nhập. Một cơ chế liên quan đến việc giải phóng chromatin đã được giải nén ra khỏi tế bào. Các vi sinh vật được giữ lại bởi chromatin ngoại bào và tiếp xúc với nồng độ cao của các hợp chất diệt khuẩn. Chúng tôi đã xem xét quy định của việc giải phóng chromatin bằng cách kiểm tra sự đóng góp của vi ống và bộ khung tế bào actin đối với việc triển khai các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (NETs). Việc nuôi cấy tế bào bạch cầu trung tính của người với nocodazole, một chất ức chế polymer hóa tubulin, hoặc cytochalasin D, một chất ức chế sự hình thành vi sợi actin, đã làm giảm nghiêm trọng khả năng của bạch cầu trung tính trong việc đáp ứng với LPS bằng cách giải phóng chromatin khỏi các tế bào. Ngoài ra, việc tiền xử lý bạch cầu trung tính với M1/70, một kháng thể đơn dòng đối với thụ thể kết dính Mac-1 integrin, đã giảm mạnh việc triển khai chromatin vào NETs. Phân tích sự deimination histone, quá trình chuyển đổi arginine thành citrulline trong 3 trong 4 histone lõi bởi peptidylarginine deiminase 4, cho thấy rằng các liệu pháp ức chế sự hình thành NET cũng làm giảm sự deimination histone. Dữ liệu của chúng tôi chỉ ra rằng việc hình thành NET yêu cầu vi tubulin và vi sợi actin hoạt động và phản ứng với sự tham gia của các integrin Mac-1. Bởi vì sự deimination histone xảy ra đồng thời với việc giải phóng NET, chúng tôi đề xuất rằng những sự kiện này đại diện cho các cơ chế chồng chéo trong phản ứng của bạch cầu trung tính đối với các nhiễm trùng.

Đường dẫn tự thực bào là một thành phần thiết yếu trong cơ chế bảo vệ của chủ thể chống lại nhiễm trùng virus, điều phối sự phân hủy tác nhân gây bệnh (xenophagy), tín hiệu miễn dịch bẩm sinh, và một số khía cạnh của miễn dịch thích ứng. Các protein tự thực bào đơn lẻ hoặc các bộ thiết bị cốt lõi của cơ chế tự thực bào cũng có thể hoạt động như các yếu tố kháng virus độc lập với đường dẫn tự thực bào kinh điển. Hơn nữa, để tồn tại và phát triển trong cơ thể chủ, virus đã phát triển nhiều chiến lược khác nhau để tránh khỏi cuộc tấn công của quá trình tự thực bào và thao túng cơ chế tự thực bào để phục vụ cho lợi ích của chúng. Bài tổng quan này tóm tắt những bước tiến gần đây trong việc hiểu rõ vai trò kháng virus và hỗ trợ virus của tự thực bào cũng như các chức năng độc lập với tự thực bào của các gen liên quan đến tự thực bào mà trước đây chưa được đánh giá cao.