Genes and Development

Protein kinase kiểm soát checkpoint bảo tồn tiến hóa, TOR (target of rapamycin), đã nổi lên như một tác nhân chính trong tăng trưởng và phát triển tế bào thông qua việc điều chỉnh tổng hợp protein. Trong thập kỷ qua, các nghiên cứu đã chỉ rõ rằng TOR kiểm soát tổng hợp protein thông qua một số lượng đáng kinh ngạc các mục tiêu hạ nguồn. Một số mục tiêu này được phosphoryl hóa trực tiếp bởi TOR, nhưng nhiều mục tiêu khác được phosphoryl hóa gián tiếp. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tóm tắt một số phát triển gần đây trong lĩnh vực thay đổi nhanh chóng này. Chúng tôi mô tả cả các yếu tố thượng nguồn của con đường tín hiệu kích hoạt mTOR của động vật có vú và các mục tiêu hạ nguồn ảnh hưởng đến tổng hợp protein. Chúng tôi cũng tóm tắt vai trò của mTOR trong việc kiểm soát tăng trưởng và phát triển tế bào, cũng như ý nghĩa của nó đối với ung thư và tính linh hoạt synaptic.

Yếu tố phiên mã NF-κB đã trở thành tâm điểm của các nghiên cứu sâu rộng trong gần hai thập kỷ qua. Trong thời gian này, đã đạt được nhiều tiến bộ đáng kể trong việc xác định chức năng và điều hòa của NF-κB, mặc dù vẫn còn những sắc thái trong con đường tín hiệu quan trọng này cần phải được hiểu rõ hơn. Thách thức hiện nay là hòa giải sự phức tạp trong việc điều hòa của con đường này với sự phức tạp của các phản ứng mà trong đó các thành viên gia đình NF-κB đóng vai trò quan trọng. Trong bài đánh giá này, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan về các con đường truyền tín hiệu NF-κB đã được thiết lập với trọng tâm là tình trạng nghiên cứu hiện tại về các cơ chế điều hòa hoạt hóa IKK và hoạt động phiên mã của NF-κB.

Quá trình tự thực (autophagy) là một hệ thống phân giải nội bào, có nhiệm vụ vận chuyển các thành phần trong bào tương đến lysosome. Mặc dù đơn giản, nhưng những tiến bộ gần đây đã chứng minh rằng tự thực đóng một vai trò rất đa dạng trong cả sinh lý và bệnh lý, đôi khi rất phức tạp. Tự thực bao gồm một số bước liên tiếp: bao bọc, vận chuyển tới lysosome, phân giải và sử dụng sản phẩm phân giải - và mỗi bước này có thể thực hiện các chức năng khác nhau. Trong bài tổng quan này, quá trình tự thực được tóm tắt và vai trò của tự thực được thảo luận theo hướng tiếp cận quá trình.

Yếu tố phiên mã Nrf2 rất quan trọng đối với sự cảm ứng qua yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa (ARE) của các gen enzym giai đoạn II giải độc và chống stress oxy hóa. Phân tích chi tiết về hoạt động khác biệt của Nrf2 được thể hiện trong các dòng tế bào chuyển gen đã dẫn đến việc nhận dạng một loại protein mới, mà chúng tôi gọi là Keap1, protein này ức chế hoạt động phiên mã của Nrf2 bằng cách gắn đặc hiệu với miền điều hòa ở đầu N-terminal bảo tồn tiến hóa của nó. Homolog gần nhất của Keap1 là một protein liên kết actin thuộc loài Drosophila được gọi là Kelch, điều này cho thấy rằng Keap1 có thể là một yếu tố hiệu ứng tế bào chất của Nrf2. Sau đó, chúng tôi chứng minh rằng các tác nhân điện ly hóa kháng lại sự ức chế của Keap1 đối với hoạt động của Nrf2 in vivo, cho phép Nrf2 chuyển từ bào tương vào nhân và tăng cường phản ứng ARE. Chúng tôi suy luận rằng Keap1 và Nrf2 tạo thành một cảm biến tế bào quan trọng đối với sức ép oxy hóa và cùng nhau trung gian hóa một bước quan trọng trong con đường liên lạc tín hiệu dẫn đến sự kích hoạt phiên mã qua cơ chế chuyển vị nhân mới của Nrf2 này. Sự kích hoạt của Nrf2 sau đó dẫn đến sự cảm ứng của enzym giai đoạn II và các gen chống stress oxy hóa nhằm đối phó với các tác nhân điện ly hóa và các loại oxy phản ứng.

Double-stranded RNA (dsRNA) induces sequence-specific posttranscriptional gene silencing in many organisms by a process known as RNA interference (RNAi). Using a Drosophila in vitro system, we demonstrate that 21- and 22-nt RNA fragments are the sequence-specific mediators of RNAi. The short interfering RNAs (siRNAs) are generated by an RNase III–like processing reaction from long dsRNA. Chemically synthesized siRNA duplexes with overhanging 3′ ends mediate efficient target RNA cleavage in the lysate, and the cleavage site is located near the center of the region spanned by the guiding siRNA. Furthermore, we provide evidence that the direction of dsRNA processing determines whether sense or antisense target RNA can be cleaved by the siRNA–protein complex.

Kinaza phụ thuộc cyclin (CDK) là những enzyme quan trọng trong việc điều hòa chu kỳ tế bào của động vật có vú, đặc biệt là trong giai đoạn G1. Việc phát triển và phát hiện các chất ức chế CDK đã tạo ra nền tảng quan trọng trong nghiên cứu điều trị ung thư vì khả năng ngăn chặn sự phân chia tế bào bất thường. Các chất ức chế CDK đã được chứng minh có tiềm năng can thiệp vào tiến trình chu kỳ tế bào và được xem như là một chiến lược trị liệu hấp dẫn. Bài báo này bàn luận về cấu trúc hóa học, cơ chế hoạt động của các chất ức chế CDK G1 cũng như tiềm năng ứng dụng lâm sàng của chúng.