Keap1 ức chế sự kích hoạt nhân của các yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa bởi Nrf2 thông qua việc gắn kết với miền Neh2 ở đầu N-terminal

Genes and Development - Tập 13 Số 1 - Trang 76-86 - 1999
Ken Itoh1, Nobunao Wakabayashi2, Yohei Katoh3, Tetsuro Ishii2, Kazuei Igarashi2, James Douglas Engel4,2, Masayuki Yamamoto2
1§Center for Tsukuba Advanced Research Alliance and Institute of Basic Medical Sciences, University of Tsukuba, Tsukuba 305-8577, Japan
2University of Tsukuba
3Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo)
4Northwestern University

Tóm tắt

Yếu tố phiên mã Nrf2 rất quan trọng đối với sự cảm ứng qua yếu tố đáp ứng chất chống oxy hóa (ARE) của các gen enzym giai đoạn II giải độc và chống stress oxy hóa. Phân tích chi tiết về hoạt động khác biệt của Nrf2 được thể hiện trong các dòng tế bào chuyển gen đã dẫn đến việc nhận dạng một loại protein mới, mà chúng tôi gọi là Keap1, protein này ức chế hoạt động phiên mã của Nrf2 bằng cách gắn đặc hiệu với miền điều hòa ở đầu N-terminal bảo tồn tiến hóa của nó. Homolog gần nhất của Keap1 là một protein liên kết actin thuộc loài Drosophila được gọi là Kelch, điều này cho thấy rằng Keap1 có thể là một yếu tố hiệu ứng tế bào chất của Nrf2. Sau đó, chúng tôi chứng minh rằng các tác nhân điện ly hóa kháng lại sự ức chế của Keap1 đối với hoạt động của Nrf2 in vivo, cho phép Nrf2 chuyển từ bào tương vào nhân và tăng cường phản ứng ARE. Chúng tôi suy luận rằng Keap1 và Nrf2 tạo thành một cảm biến tế bào quan trọng đối với sức ép oxy hóa và cùng nhau trung gian hóa một bước quan trọng trong con đường liên lạc tín hiệu dẫn đến sự kích hoạt phiên mã qua cơ chế chuyển vị nhân mới của Nrf2 này. Sự kích hoạt của Nrf2 sau đó dẫn đến sự cảm ứng của enzym giai đoạn II và các gen chống stress oxy hóa nhằm đối phó với các tác nhân điện ly hóa và các loại oxy phản ứng.

Từ khóa

#Nrf2 #Keap1 #chất chống oxy hóa #ARE #miền Neh2 #stress oxy hóa #protein Kelch #cảm ứng enzyme #yếu tố phiên mã

Tài liệu tham khảo

10.1074/jbc.270.20.11977

Albagli, 1995, The BTB/POZ domain: A new protein-protein interaction motif common to DNA- and actin-binding proteins., Cell Growth Differ., 6, 1193

10.1126/science.6351251

Bannai, 1984, Induction of cystine and glutamate transport activity in human fibroblasts by diethylmaleate and other electrophilic agents., J. Biol. Chem., 264, 2435, 10.1016/S0021-9258(17)43371-0

10.1101/gad.8.14.1664

Beug, H., G. Doederlien, C. Freudenstein, and T. Graf. 1982. Erythroblast cell lines transformed by a ts mutant of avian erythroblastosis virus: A model system to study erythroid differentiation in vitro. J. Cell. Physiol. (Suppl.) 1: 195–207..

10.1016/S0968-0004(97)01105-5

10.1016/0022-2836(94)90056-6

10.1016/0092-8674(93)80046-H

10.1006/taap.1995.1207

10.1016/0092-8674(88)90005-0

10.1006/bbrc.1995.1467

10.1073/pnas.87.16.6258

10.1016/0042-6822(90)90294-2

10.3109/10409239509083491

Hernandez, 1997, ENC-1: A novel mammalian Kelch-related gene specifically expressed in the nervous system encodes an actin-binding protein., J. Neuroscience, 17, 3038, 10.1523/JNEUROSCI.17-09-03038.1997

10.1038/367568a0

Ito, 1994, Crystal structure of a free radical enzyme, galactose oxidase., J. Mol. Biol., 238, 794, 10.1006/jmbi.1994.1335

Itoh, 1995, Cloning and characterization of a novel erythroid cell-derived CNC family transcription factor heterodimerizing with the small maf family proteins., Mol. Cell. Biol., 15, 4184, 10.1128/MCB.15.8.4184

10.1006/bbrc.1997.6943

Kataoka, 1994, Maf nuclear oncoprotein recognizes sequences related to an AP-1 site and forms heterodimers with both Fos and Jun., Mol. Cell. Biol., 14, 700

10.1126/science.270.5239.1210

10.1016/0092-8674(87)90015-8

Miller, 1970, Carcinogenesis by chemicals: An overview. G.H.A. Clowes Memorial Lecture., Cancer Res., 39, 559

Mizushima, 1994, pEF-BOS, a powerful mammalian expression vector., Nucleic Acids Res., 18, 5332

10.1073/pnas.91.21.9926

Moscovici, 1997, Continuous tissue cell lines derived from chemically induced tumors of Japanese quail., Cell, 11, 95, 10.1016/0092-8674(77)90320-8

10.1093/nar/25.15.2953

Nagase, 1995, Prediction of the coding sequences of unidentified human genes, IV. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0121-KIAA0160) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1., DNA Res., 2, 164

Natsume, 1994, Interaction between collagen-binding stress protein HSP47 and collagen., J. Biol. Chem., 269, 31224, 10.1016/S0021-9258(18)47412-1

10.1016/0065-2571(93)90024-8

10.1073/pnas.90.7.2965

Primiano, 1997, Antioxidant-inducible genes., Adv. Pharmacol., 38, 293, 10.1016/S1054-3589(08)60989-8

10.1016/S0092-8674(00)80331-1

Rushmore, 1991, The antioxidant responsive element., J. Biol. Chem., 266, 11632, 10.1016/S0021-9258(18)99004-6

Sambrook J. Fritsch E.F. Maniatis T. (1989) Molecular cloning. A laboratory manual. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY).

10.1038/252326a0

10.1016/S0092-8674(00)80332-3

Toki, 1997, Human small Maf proteins form heterodimers with CNC family transcription factors and recognize the NF-E2 motif., Oncogene, 14, 1902, 10.1038/sj.onc.1201024

Wattenberg, 1978, Inhibitors of chemical carcinogenesis., Adv. Cancer Res., 26, 197, 10.1016/S0065-230X(08)60088-3

10.1016/0092-8674(93)90397-9