Developmental Neurobiology

Hiểu biết về sự đa dạng của các tế bào thần kinh trung gian GABAergic trong vỏ não là rất quan trọng để hiểu chức năng của vỏ não. Dữ liệu gần đây cho thấy rằng các tế bào thần kinh biểu hiện ba dấu ấn, đó là protein gắn Ca2+ parvalbumin (PV), neuropeptide somatostatin (SST), và thụ thể serotonin ionotropic 5HT3a (5HT3aR) chiếm gần 100% tế bào thần kinh trung gian ở vỏ não mới. Các tế bào thần kinh biểu hiện mỗi dấu ấn này có nguồn gốc phôi thai khác nhau. Mỗi nhóm bao gồm một số loại tế bào thần kinh trung gian khác nhau về các thuộc tính hình thái và điện sinh lý, và có thể có các chức năng khác nhau trong mạch vỏ não. Nhóm PV chiếm khoảng 40% tế bào thần kinh GABAergic và bao gồm các tế bào giỏ xuất xứ nhanh và tế bào đèn chùm. Nhóm SST, chiếm khoảng 30% tế bào thần kinh GABAergic, bao gồm các tế bào Martinotti và một tập hợp các tế bào thần kinh nhắm mục tiêu cụ thể vào lớp IV. Nhóm 5HT3aR, cũng chiếm khoảng 30% tổng số lượng tế bào thần kinh trung gian, là một nhóm không đồng nhất và bao gồm tất cả các tế bào thần kinh biểu hiện neuropeptide VIP, cũng như một tiểu nhóm đông đảo các tế bào thần kinh không biểu hiện VIP và bao gồm các tế bào neurogliaform. Việc điều chỉnh phổ quát các tế bào này bởi serotonin và acetylcholine thông qua các thụ thể ionotropic gợi ý rằng chúng có thể tham gia vào việc hình thành các mạch vỏ não trong các trạng thái não và bối cảnh hành vi cụ thể.

Những bằng chứng gần đây chỉ ra rằng tính dẻo thần kinh đóng vai trò quan trọng trong quá trình phục hồi khỏi trầm cảm. Các loại thuốc chống trầm cảm và điều trị sốc điện làm tăng sự biểu hiện của một số phân tử liên quan đến tính dẻo thần kinh, đặc biệt là neurotrophin BDNF và thụ thể của nó là TrkB. Hơn nữa, những phương pháp điều trị này còn làm tăng sự hình thành nơron và số lượng synap ở nhiều khu vực trong não. Ngược lại, trầm cảm, ít nhất trong dạng nặng của nó, liên quan đến việc giảm thể tích của hồi hải mã và vỏ não trước trán, và trong ít nhất một số trường hợp, những dấu hiệu thoái hóa thần kinh này có thể giảm bớt bằng cách điều trị thành công. Những quan sát này gợi ý một vai trò trung tâm của tính dẻo thần kinh trong trầm cảm và hiệu ứng chống trầm cảm, và cũng ngụ ý rằng tín hiệu BDNF đóng vai trò như một tác nhân trung gian của tính dẻo này. Fluoxetine, một loại thuốc chống trầm cảm, có thể tái kích hoạt tính dẻo thần kinh giống như sự phát triển trong vỏ não thị giác của người lớn, mà dưới sự hướng dẫn của môi trường thích hợp, dẫn đến việc tái cấu trúc một mạng lưới thần kinh kém phát triển. Những quan sát này cho thấy rằng hình thức đơn giản của giả thuyết neurotrophic về trầm cảm, đó là mức độ hỗ trợ neurotrophic thiếu hụt dẫn đến rối loạn tâm trạng và sự gia tăng các yếu tố neurotrophic này lên mức bình thường sẽ mang lại sự phục hồi tâm trạng, có thể không đủ để giải thích quá trình phức tạp của sự phục hồi khỏi trầm cảm. Bài tổng quan này thảo luận về dữ liệu gần đây về vai trò của BDNF và các thụ thể của nó trong trầm cảm và phản ứng chống trầm cảm, và đề xuất một mô hình mà hiệu quả của các phương pháp điều trị chống trầm cảm có thể được giải thích bằng việc tái kích hoạt tính dẻo vỏ não phụ thuộc vào hoạt động và trung gian bởi BDNF, mà lần lượt dẫn đến việc điều chỉnh các mạng lưới nơron để thích nghi tốt hơn với những thách thức của môi trường.

Yếu tố tăng trưởng thần kinh xuất phát từ não (BDNF) là một neurotrophin điển hình điều chỉnh nhiều sự kiện phát triển, từ việc chọn lựa tế bào gốc thần kinh đến sự phân hóa nhánh tận của tế bào thần kinh và kết nối của chúng. Chúng tôi tập trung vào sự điều chỉnh synapse phụ thuộc vào hoạt động của BDNF và thụ thể của nó, TrkB dài hoàn toàn. Tín hiệu BDNF-TrkB tham gia vào việc phiên mã, dịch mã và vận chuyển protein trong các giai đoạn phát triển synapse khác nhau và đã được liên quan đến nhiều hình thức độ dẻo của synapse. Các chức năng này được thực hiện bởi sự kết hợp của ba chuỗi tín hiệu được kích hoạt khi BDNF gắn vào TrkB: Đường dẫn kinase được kích hoạt bởi tác nhân gây tăng trưởng (MAPK), phospholipase Cγ (PLC PLCγ) và đường dẫn phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). MAPK và PI3K đóng vai trò quan trọng trong cả dịch mã và/hoặc vận chuyển protein do hoạt động synapse gây ra, trong khi PLCγ điều chỉnh Ca²⁺ nội bào có thể thúc đẩy quá trình phiên mã thông qua AMP vòng và protein kinase C. Ngược lại, sự điều chỉnh bất thường của BDNF được liên quan đến nhiều bệnh phát triển và thoái hóa thần kinh gây rối loạn sự phát triển và chức năng thần kinh. Chúng tôi sẽ thảo luận về tình trạng hiện tại trong việc hiểu biết về tín hiệu BDNF trong bối cảnh phát triển và độ dẻo của synapse, tập trung vào tế bào hậu synapse và kết thúc với bằng chứng cho thấy các cơ chế cơ bản của chức năng BDNF vẫn cần được hiểu để điều trị hiệu quả các rối loạn di truyền liên quan đến các con đường này gây ra các bệnh thần kinh phát triển nghiêm trọng.

Các phân tử ma trận ngoại bào—bao gồm proteoglycan chondroitin sulfate, hyaluronan và tenascin‐R—được làm giàu trong các mạng quanh tế bào thần kinh (PNs) liên quan đến các nhóm tế bào thần kinh trong não và tủy sống. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi cho thấy rằng những tập hợp ma trận ngoại bào tương tự phụ thuộc vào loại tế bào đã được hình thành trong các nền văn hóa tế bào phân lập từ hồi hải mã chuột sau sinh sớm. Bắt đầu từ ngày thứ 5 trong nuôi cấy, các tích tụ cấu trúc ngoại bào dạng lưới được đánh dấu bằng Wisteria floribunda agglutinin đã được phát hiện tại bề mặt tế bào của các tế bào trung gian biểu hiện parvalbumin, hình thành sau 2–3 tuần thành các PNs rõ ràng xung quanh các tiếp xúc synapse tại soma và nhánh gần, cũng như xung quanh các đoạn khởi đầu của sợi trục. Ghi nhận sinh lý học và đánh dấu nội bào của các tế bào thần kinh biểu hiện PN đã cho thấy đây là các tế bào trung gian có tốc độ phát xung nhanh với các đặc trưng hình thái của các tế bào rổ. Để nghiên cứu cơ chế hình thành PNs phụ thuộc vào hoạt động, chúng tôi đã thực hiện phân tích dược lý và phát hiện rằng việc chặn các điện thế hành động, sự giải phóng chất truyền dẫn, loại thụ thể AMPA có tính thẩm thấu Ca²⁺ hoặc kênh Ca²⁺ loại L nhạy cảm với điện áp đã làm giảm mạnh sự tích tụ ngoại bào của các thành phần PN trong các tế bào thần kinh nuôi cấy. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng việc thâm nhập Ca²⁺ thông qua các thụ thể AMPA và các kênh loại L là cần thiết cho sự hình thành PNs phụ thuộc vào hoạt động. Để nghiên cứu chức năng của các PNs giàu chondroitin sulfate, chúng tôi đã điều trị các nền văn hóa bằng chondroitinase ABC dẫn đến việc giảm đáng kể một số thành phần chính của PN. Sự loại bỏ PNs không ảnh hưởng đến số lượng và phân bố của các liên kết GABAergic quanh soma nhưng làm tăng khả năng kích thích của các tế bào trung gian trong nền văn hóa, gợi ý vai trò của ma trận ngoại bào của PNs trong việc điều chỉnh hoạt động của tế bào thần kinh trung gian.

Sự thần kinh hóa trưởng thành là một đặc điểm phổ biến ở động vật có xương sống; tuy nhiên, mức độ khả năng này và hoạt động cơ bản của các tế bào gốc thần kinh trưởng thành khác nhau rất nhiều giữa các loài. Trái ngược với các loài động vật có vú mà có khả năng thần kinh hóa hạn chế trong não trưởng thành, cá ngựa vằn có thể tạo ra liên tục các tế bào thần kinh mới dọc theo toàn bộ trục não rostral-caudal suốt cuộc đời. Đặc điểm này của não cá ngựa vằn trưởng thành phụ thuộc vào sự hiện diện của các tế bào gốc/tế bào tiền thân liên tục sinh sản, và môi trường thuận lợi của não cá ngựa vằn cho quá trình thần kinh hóa. Cá ngựa vằn cũng có khả năng tái sinh rất lớn, điều này thể hiện trong việc phản ứng với chấn thương hệ thần kinh trung ương bằng cách tạo ra các tế bào thần kinh mới để bổ sung cho các tế bào đã mất. Khả năng này khiến cá ngựa vằn trở thành một mô hình hữu ích để hiểu hoạt động của tế bào gốc trong não, và các chương trình phân tử cần thiết cho sự tái sinh của hệ thần kinh trung ương. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ thảo luận về kiến thức hiện tại về các môi trường tế bào gốc, các đặc điểm của tế bào gốc/tế bào tiền thân, cách chúng được điều chỉnh và sự tham gia của chúng trong phản ứng tái sinh của não cá ngựa vằn trưởng thành. Chúng tôi cũng sẽ nhấn mạnh những câu hỏi mở có thể giúp định hướng cho nghiên cứu trong tương lai. © 2011 Wiley Periodicals, Inc. Phát triển Thần kinh sinh học 72: 429–461, 2012

Sự suy giảm trí nhớ liên quan đến tuổi tác được xem là bắt đầu từ giữa độ tuổi trưởng thành và đi kèm với sự giảm sút trong sự hình thành tế bào thần kinh ở hippocampus ở người trưởng thành và mức độ neurotrophin. Hoạt động thể chất liên tục trong thời kỳ trung niên có thể duy trì mức độ yếu tố dinh dưỡng thần kinh do não xuất ra (BDNF), sự hình thành tế bào mới và quá trình học tập. Trong nghiên cứu hiện tại, những con chuột cái C57Bl/6J 9 tháng tuổi được nuôi dưỡng có hoặc không có bánh xe chạy và được tiêm bromodeoxyuridine (BrdU) để gán nhãn cho các tế bào mới sinh. Khả năng học tập trong mê cung Morris, hoạt động trên cánh đồng mở và hành vi trên rotarod được kiểm tra 1 và 6 tháng sau khi bắt đầu tập thể dục. Chúng tôi cho thấy rằng việc chạy bộ trong thời gian dài đã cải thiện khả năng lưu giữ trí nhớ không gian và cải thiện một cách khiêm tốn hiệu suất rotarod ở tuổi 15 tháng. Cả sự hình thành tế bào thần kinh ở hippocampus và mức độ peptide BDNF trưởng thành đều tăng lên sau khi chạy bộ dài hạn. Do đó, việc tập thể dục đều đặn từ khi bắt đầu và trong suốt thời kỳ trung niên có thể duy trì chức năng não.

Người ta tin rằng các kiểu mẫu đặc trưng của độ nghiêng cực vi ống trong các tế bào trục (axon) và nhánh (dendrite) là cơ sở cho những khác biệt về thành phần và hình thái phân biệt các quá trình thần kinh này với nhau. Các trục của tế bào thần kinh đốt sống hiển thị vi ống có cực dương đồng nhất, trong khi đó các nhánh của chúng hiển thị vi ống có định hướng không đồng nhất. Các nghiên cứu gần đây về tế bào thần kinh côn trùng cho thấy rằng chính các vi ống có cực âm là đặc điểm quan trọng của lớp vi ống nhánh, bất kể chúng có đi kèm với vi ống có cực dương hay không. Bài báo này thảo luận về lịch sử của những phát hiện này, những tác động của chúng đối với sự điều chỉnh độ cực của tế bào thần kinh trên toàn vương quốc động vật, và các cơ chế tiềm năng mà qua đó các tế bào thần kinh thiết lập những kiểu mẫu cực vi ống đặc biệt xác định trục và nhánh. © 2010 Wiley Periodicals, Inc. Phát triển Sinh học Thần kinh 71: 403–418, 2011

Tiểu não, một cấu trúc xuất phát từ phần lưng của não bộ sau cùng phía trước nhất, đóng vai trò quan trọng trong việc tích hợp cảm giác và kiểm soát vận động. Mặc dù cấu trúc và sự phát triển của tiểu não đã được phân tích sâu rộng ở động vật có vú, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng giải phẫu và sự phát triển của tiểu não được bảo tồn giữa các loài động vật có vú và cá xương (cá uốn câu), bao gồm cả cá vạn vật. Trong tiểu não của động vật có vú và cá uốn câu, các tế bào Purkinje và tế bào hạt lần lượt phục vụ như là các neuron GABAergic và glutamatergic chính. Tế bào Purkinje xuất phát từ vùng thông khí (VZ) và nhận thông tin từ các sợi leo. Tế bào hạt xuất phát từ môi trên của não (URL) và nhận thông tin từ các sợi tươi. Do đó, tiểu não của cá uốn câu chia sẻ nhiều đặc điểm với tiểu não của các động vật có xương sống khác, và là một hệ thống mô hình tốt để nghiên cứu chức năng và sự phát triển của tiểu não. Tiểu não của cá uốn câu cũng có các đặc điểm riêng biệt dành cho cá uốn câu hoặc chưa được làm sáng tỏ ở các loài động vật có vú, bao gồm các tế bào eurydendroid và sự hình thành tế bào thần kinh ở người lớn. Hơn nữa, mạch thần kinh ở phần của thấu kính thị giác và não sau lưng gần giống với mạch điện của tiểu não cá uốn câu; do đó, chúng được gọi là cấu trúc giống tiểu não. Ở đây, chúng tôi mô tả giải phẫu và sự phát triển của các neuron tiểu não và mạch của chúng, đồng thời thảo luận về các vai trò có thể của tiểu não và các cấu trúc giống tiểu não trong hành vi và các chức năng nhận thức cao hơn. Chúng tôi cũng xem xét khả năng sử dụng di truyền và các kỹ thuật mới nhằm nghiên cứu tiểu não ở cá vạn vật.

Sự hình thành sợi trục liên quan đến sự chuyển từ việc cung cấp đồng đều vật liệu cho tất cả các sợi thần kinh đến việc cung cấp ưu tiên cho sợi trục tiềm năng, hỗ trợ sự kéo dài nhanh chóng hơn của nó. Các sóng, cấu trúc giống như mũi tăng trưởng phát triển dọc theo chiều dài của các sợi thần kinh, đã được chứng minh lần trước rằng có tương quan với sự phát triển của sợi thần kinh trong các tế bào thần kinh hippocampal nuôi cấy tách rời. Các sóng tương tự như mũi tăng trưởng về cấu trúc, thành phần và động lực học. Tại đây, chúng tôi báo cáo rằng các sóng hình thành trong tất cả các sợi thần kinh chưa phân hóa, nhưng xảy ra thường xuyên hơn ở sợi trục tương lai trong quá trình phân cực tế bào thần kinh ban đầu. Hơn nữa, tần số sóng và tác động của chúng đối với sự phát triển của sợi thần kinh bị thay đổi trong các tế bào thần kinh được xử lý bằng các kích thích nâng cao sự hình thành sợi trục. Đồng thời với sự xuất hiện của sóng, các mũi tăng trưởng mở rộng và trải qua sự gia tăng đáng kể về động lực học. Thông qua việc căng phồng các filopodia dọc theo thân sợi thần kinh, các sóng có thể gây ra sự nhánh sợi thần kinh de novo. Actin trong các sóng giữ được phần lớn độ kết dính của nó trong quá trình vận chuyển trong khi actin trong các vùng không có sóng của sợi thần kinh phân tán nhanh chóng như được đo bằng hình ảnh tế bào sống của GFP-actin được kích hoạt bằng ánh sáng và sự chuyển đổi quang học của Dendra-actin. Do đó, các sóng đại diện cho một cơ chế vận chuyển trục thay thế cho actin. Các sóng cũng xảy ra trong các tế bào thần kinh ở các lát hippocampal tổ chức nơi chúng lan truyền dọc theo các sợi thần kinh trong vùng dentate gyrus và vùng CA và gây ra sự nhánh. Khi kết hợp lại, kết quả của chúng tôi cho thấy rằng các sóng có liên quan về mặt sinh lý và góp phần vào sự phát triển và nhánh sợi trục thông qua việc vận chuyển actin và tăng cường động lực học của mũi tăng trưởng. © 2009 Wiley Periodicals, Inc. Phát triển sinh học thần kinh 2009

Hành vi hung hăng của con đực thường được điều chỉnh bởi testosterone (T). Ở hầu hết các con đực sinh sản ở vùng ôn đới, hành vi hung hăng chỉ được bộc lộ trong thời gian sinh sản. Vào thời điểm này, nồng độ T trong lưu hành, thụ thể steroid trong não và các enzym chuyển hóa steroid đều tăng cao ở nhiều loài so với thời kỳ không sinh sản. Tuy nhiên, nhiều loài chim nhiệt đới thể hiện hành vi hung hăng cả trong mùa sinh sản và ngoài mùa sinh sản, nhưng nồng độ T trong huyết tương có thể duy trì ở mức thấp trong suốt cả năm và ít biến động theo mùa. Các nghiên cứu về loài chim kền kền điểm (Hylophylax n. naevioides) cho thấy rằng T vẫn điều chỉnh hành vi hung hăng trong cả mùa sinh sản và mùa không sinh sản. Chúng tôi giả thuyết rằng để điều chỉnh các hành vi hung hăng trong mùa không sinh sản, khi T đạt mức tối thiểu, chim kền kền đực sẽ tăng cường độ nhạy của não đối với steroid. Điều này có thể đạt được bằng cách tăng cường các thụ thể androgen (AR), thụ thể estrogen (ER) hoặc enzym aromatase (AROM) chuyển đổi T thành estradiol. Do đó, chúng tôi đã so sánh biểu hiện mRNA của AR, ERα, và AROM ở những con chim kền kền đực sống tự do qua các mùa sinh sản và không sinh sản ở hai vùng não được biết đến là điều chỉnh cả hành vi sinh sản và hung hăng. Biểu hiện mRNA của ERα ở vùng trước thị giác và AR ở hạt não tăng lên ở những con chim kền kền đực trong mùa không sinh sản khi nồng độ T trong lưu hành thấp. Sự điều chỉnh thụ thể theo mùa không bình thường này có thể đại diện cho một phương thức cho việc điều chỉnh hành vi hung hăng ở động vật có xương sống suốt cả năm thông qua steroid, bằng cách tăng cường độ nhạy của não đối với steroid giới tính trong mùa không sinh sản. © 2006 Wiley Periodicals, Inc. J Neurobiol 67: 57–67, 2007