BioData Mining

Các nhà di truyền học nhìn ra ngoài các mối liên kết bệnh tại một locus đơn lẻ cần những chiến lược bổ sung để phát hiện ảnh hưởng đa locus phức tạp. Tương tác di truyền, một hiệu ứng che khuất đa locus, đặt ra một thách thức đặc biệt và đã được nhắm đến trong phát triển sinh tin học. Việc đánh giá kỹ lưỡng các thuật toán mới yêu cầu các nghiên cứu mô phỏng trong đó các mô hình bệnh đã biết được tìm kiếm. Đến nay, các phương pháp tốt nhất để tạo ra các mô hình tương tác di truyền đa locus mô phỏng phụ thuộc vào các thuật toán di truyền. Tuy nhiên, các phương pháp như vậy tiêu tốn tính toán cao, khó thích ứng với nhiều mục tiêu và không có khả năng tạo ra các mô hình với dạng tương tác di truyền chính xác mà chúng tôi gọi là tinh khiết và nghiêm ngặt. Các mô hình tương tác di truyền tinh khiết và nghiêm ngặt cấu thành trường hợp xấu nhất về việc phát hiện liên kết bệnh, vì những liên kết này có thể chỉ được quan sát nếu tất cả n-locus được đưa vào mô hình bệnh. Điều này khiến chúng trở thành tiêu chuẩn vàng hấp dẫn cho các nghiên cứu mô phỏng xem xét các hiệu ứng đa locus phức tạp.

Chúng tôi giới thiệu GAMETES, một gói phần mềm thân thiện với người dùng và thuật toán tạo ra các mô hình bệnh biallelic SNP (biến thể đơn nucleotide) phức tạp cho các nghiên cứu mô phỏng. GAMETES nhanh chóng và chính xác tạo ra các mô hình n-locus ngẫu nhiên, tinh khiết và nghiêm ngặt với các ràng buộc di truyền được chỉ định. Các ràng buộc này bao gồm di truyền học, tần suất alen nhỏ của các SNP và tỷ lệ phổ biến trong quần thể. GAMETES cũng bao gồm một chiến lược mô phỏng tập dữ liệu đơn giản có thể được sử dụng để tạo nhanh một kho lưu trữ các tập dữ liệu mô phỏng cho các mô hình di truyền nhất định. Chúng tôi lưu ý đến tính hữu ích và những hạn chế của GAMETES thông qua một ví dụ nghiên cứu mô phỏng sử dụng MDR, một thuật toán được thiết kế để phát hiện tương tác di truyền.

GAMETES là một công cụ nhanh chóng, linh hoạt và chính xác để tạo ra các mô hình n-locus phức tạp với các cấu trúc ngẫu nhiên. Mặc dù GAMETES có khả năng hạn chế trong việc tạo ra các mô hình với di truyền học cao hơn, nhưng nó rất giỏi trong việc tạo ra các mô hình có di truyền thấp thường được sử dụng trong các nghiên cứu mô phỏng đánh giá các thuật toán mới. Ngoài ra, chiến lược mô hình hóa của GAMETES có thể được kết hợp linh hoạt với bất kỳ chiến lược mô phỏng tập dữ liệu nào. Ngoài việc mô phỏng tập dữ liệu, GAMETES có thể được sử dụng để theo đuổi việc đặc trưng lý thuyết của các mô hình di truyền và tương tác di truyền.

Ung thư đại tràng đang gia tăng với tỷ lệ cao và gừng (Zingiber officinale), như một loại thuốc thảo dược thông dụng, được gợi ý là một tác nhân tiềm năng cho ung thư đại tràng. Nghiên cứu này nhằm xác định các thành phần sinh học hoạt tính và các cơ chế tiềm năng của gừng trong việc phòng ngừa ung thư đại tràng bằng phương pháp tiếp cận dược lý mạng tích hợp.

Các thành phần khả thi của gừng và các mục tiêu liên quan đã được phát hiện từ cơ sở dữ liệu TCMSP và Swiss target prediction. Sau đó, các mục tiêu tương tác với ung thư đại tràng được thu thập từ các cơ sở dữ liệu Genecards, OMIM và Drugbank. Phân tích con đường KEGG và phân tích làm giàu GO đã được thực hiện để khám phá các con đường tín hiệu liên quan đến gừng trong các liệu pháp điều trị ung thư đại tràng. Mạng lưới PPI và mạng lưới hợp chất-mục tiêu-bệnh được xây dựng bằng Cytoscape 3.8.1. Cuối cùng, phần mềm Discovery studio được sử dụng để xác nhận các gen chính và các thành phần hoạt tính từ gừng.

Sáu hợp chất hoạt động tiềm năng, 285 mục tiêu tương tác cùng với 1356 mục tiêu liên quan đến bệnh đã được thu thập, trong đó thu được 118 mục tiêu giao nhau. Tổng cộng có 34 mục tiêu chính bao gồm PIK3CA, SRC và TP53 đã được xác định thông qua phân tích mạng PPI. Các mục tiêu này chủ yếu tập trung vào các quá trình sinh học liên quan đến tín hiệu phosphatidylinositol 3-kinase, phản ứng tế bào với stress oxy hóa và phản ứng tế bào với kích thích hormone peptide. Sự làm giàu KEGG cho thấy rằng ba con đường tín hiệu có liên quan chặt chẽ đến việc phòng ngừa ung thư đại tràng bằng gừng, bao gồm các con đường ung thư, kháng hormone nội tiết và viêm gan B. TP53, HSP90AA1 và JAK2 được coi là các gen quan trọng nhất, được xác thực thông qua mô phỏng docking phân tử.

Nghiên cứu này chứng minh rằng gừng có tác dụng phòng ngừa ung thư đại tràng bằng cách điều chỉnh nhiều mục tiêu và nhiều con đường với nhiều thành phần khác nhau. Dữ liệu kết hợp này cung cấp cái nhìn mới cho các hợp chất từ gừng phát triển thành thuốc mới cho việc chống ung thư đại tràng.

Y học Trung Quốc Xuebijing (XBJ) đã chứng minh được hiệu quả trong việc điều trị các trường hợp mắc bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) nhẹ. Tuy nhiên, các hợp chất sinh học và cơ chế tiềm ẩn của XBJ trong việc phòng ngừa và điều trị COVID-19 vẫn chưa được làm rõ. Nghiên cứu này nhằm xem xét các cơ chế tác động của XBJ đối với COVID-19 dựa trên dược lý mạng.

Chúng tôi đã tìm kiếm các tài liệu Trung Quốc và quốc tế để thu thập các thành phần hoạt tính của XBJ. Sau đó, chúng tôi đã biên soạn các mục tiêu bệnh COVID-19 từ cơ sở dữ liệu gene GeneCards và thông qua tìm kiếm tài liệu. Tiếp theo, chúng tôi sử dụng cơ sở dữ liệu SwissTargetPrediction để dự đoán các mục tiêu tác động của XBJ và ánh xạ chúng đến các mục tiêu bệnh COVID-19 đã đề cập ở trên nhằm thu được các mục tiêu điều trị tiềm năng của XBJ. Phần mềm Cytoscape phiên bản 3.7.0 đã được sử dụng để xây dựng một mạng lưới "hợp chất hoạt tính XBJ - mục tiêu tác động tiềm năng" và mạng lưới tương tác protein-protein (PPI), và sau đó tiến hành phân tích topo mạng lưới các mục tiêu tiềm năng. Chúng tôi đã sử dụng các plugin ClueGO và CluePedia trong Cytoscape để thực hiện phân tích quá trình sinh học (BP) của gene ontology (GO) và phân tích làm giàu chuỗi tín hiệu Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) của các mục tiêu tác động của XBJ. Chúng tôi đã sử dụng phần mềm AutoDock vina và PyMOL để thực hiện mô hình docking phân tử.

Chúng tôi đã thu được 144 mục tiêu tác động COVID-19 tiềm năng của XBJ. Mười bốn trong số các mục tiêu này-glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), albumin (ALB), yếu tố hoại tử khối u (TNF), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), kinase hoạt hóa mitogen 1 (MAPK1), Caspase-3 (CASP3), yếu tố chuyển giao tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 3 (STAT3), MAPK8, synthase prostaglandin-endoperoxide 2 (PTGS2), JUN, interleukin-2 (IL-2), thụ thể estrogen 1 (ESR1), và MAPK14 đã có giá trị bậc lớn hơn 40 và do đó được coi là các mục tiêu quan trọng. Chúng tham gia vào chuỗi tín hiệu kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào 1 và 2 (ERK1, ERK2), con đường tín hiệu thụ thể T-cell, kích hoạt hoạt tính MAPK, phản ứng tế bào với lipopolysaccharide, và các quá trình sinh học liên quan đến viêm và miễn dịch khác. XBJ đã phát huy hiệu quả điều trị thông qua hệ thống renin-angiotensin (RAS), yếu tố nhân κ-kích thích ánh sáng chuỗi gen tế bào B (NF-κB), MAPK, kinase phosphorylated to-inositol-4, 5-bisphosphate 3 (PI3K)-protein kinase B (Akt)-yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF), thụ thể toll-like (TLR), TNF, và điều hòa chất trung gian viêm của các con đường tín hiệu thụ thể tiềm năng tạm thời (TRP) để cuối cùng xây dựng một mạng lưới "thuốc - thành phần - mục tiêu - con đường" tác động. Kết quả mô hình docking phân tử cho thấy rằng 18 thành phần hiệu quả cốt lõi có điểm docking nhỏ hơn -4.0 với 10 mục tiêu hàng đầu đó.

Các thành phần hoạt tính của XBJ điều chỉnh các gene khác nhau, tác động lên các con đường khác nhau, và cộng hưởng tạo ra các hiệu ứng điều hòa miễn dịch và chống viêm, điều này thể hiện một cách đầy đủ hiệu ứng hợp tác của các thành phần khác nhau trên nhiều mục tiêu và con đường. Nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh rằng các thành phần chính và các mục tiêu của chúng có hoạt tính liên kết tiềm năng, các nghiên cứu hiện có về cơ chế dược lý của XBJ trong điều trị nhiễm trùng huyết và viêm phổi nặng có thể giải thích cơ chế tác động của XBJ trong điều trị COVID-19, và đã cung cấp một sự xem xét sơ bộ về cơ chế tác động tiềm năng trong bệnh này.