Nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc tiêm Xuebijing lên COVID-19 dựa trên dược lý mạng

BioData Mining - 2020
Wenjiang Zheng1, Qian Yan1, Yongshi Ni2, Shaofeng Zhan3, Liuliu Yang3, Hong-Fa Zhuang3, Xiaohong Liu3, Yong Jiang4
1The First Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China
2The Second Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China
3The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China
4Shenzhen Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shenzhen, China

Tóm tắt

Tóm tắt Phần nền

Y học Trung Quốc Xuebijing (XBJ) đã chứng minh được hiệu quả trong việc điều trị các trường hợp mắc bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) nhẹ. Tuy nhiên, các hợp chất sinh học và cơ chế tiềm ẩn của XBJ trong việc phòng ngừa và điều trị COVID-19 vẫn chưa được làm rõ. Nghiên cứu này nhằm xem xét các cơ chế tác động của XBJ đối với COVID-19 dựa trên dược lý mạng.

 Phương pháp

Chúng tôi đã tìm kiếm các tài liệu Trung Quốc và quốc tế để thu thập các thành phần hoạt tính của XBJ. Sau đó, chúng tôi đã biên soạn các mục tiêu bệnh COVID-19 từ cơ sở dữ liệu gene GeneCards và thông qua tìm kiếm tài liệu. Tiếp theo, chúng tôi sử dụng cơ sở dữ liệu SwissTargetPrediction để dự đoán các mục tiêu tác động của XBJ và ánh xạ chúng đến các mục tiêu bệnh COVID-19 đã đề cập ở trên nhằm thu được các mục tiêu điều trị tiềm năng của XBJ. Phần mềm Cytoscape phiên bản 3.7.0 đã được sử dụng để xây dựng một mạng lưới "hợp chất hoạt tính XBJ - mục tiêu tác động tiềm năng" và mạng lưới tương tác protein-protein (PPI), và sau đó tiến hành phân tích topo mạng lưới các mục tiêu tiềm năng. Chúng tôi đã sử dụng các plugin ClueGO và CluePedia trong Cytoscape để thực hiện phân tích quá trình sinh học (BP) của gene ontology (GO) và phân tích làm giàu chuỗi tín hiệu Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) của các mục tiêu tác động của XBJ. Chúng tôi đã sử dụng phần mềm AutoDock vina và PyMOL để thực hiện mô hình docking phân tử.

 Kết quả

Chúng tôi đã thu được 144 mục tiêu tác động COVID-19 tiềm năng của XBJ. Mười bốn trong số các mục tiêu này-glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), albumin (ALB), yếu tố hoại tử khối u (TNF), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), kinase hoạt hóa mitogen 1 (MAPK1), Caspase-3 (CASP3), yếu tố chuyển giao tín hiệu và hoạt hóa phiên mã 3 (STAT3), MAPK8, synthase prostaglandin-endoperoxide 2 (PTGS2), JUN, interleukin-2 (IL-2), thụ thể estrogen 1 (ESR1), và MAPK14 đã có giá trị bậc lớn hơn 40 và do đó được coi là các mục tiêu quan trọng. Chúng tham gia vào chuỗi tín hiệu kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào 1 và 2 (ERK1, ERK2), con đường tín hiệu thụ thể T-cell, kích hoạt hoạt tính MAPK, phản ứng tế bào với lipopolysaccharide, và các quá trình sinh học liên quan đến viêm và miễn dịch khác. XBJ đã phát huy hiệu quả điều trị thông qua hệ thống renin-angiotensin (RAS), yếu tố nhân κ-kích thích ánh sáng chuỗi gen tế bào B (NF-κB), MAPK, kinase phosphorylated to-inositol-4, 5-bisphosphate 3 (PI3K)-protein kinase B (Akt)-yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF), thụ thể toll-like (TLR), TNF, và điều hòa chất trung gian viêm của các con đường tín hiệu thụ thể tiềm năng tạm thời (TRP) để cuối cùng xây dựng một mạng lưới "thuốc - thành phần - mục tiêu - con đường" tác động. Kết quả mô hình docking phân tử cho thấy rằng 18 thành phần hiệu quả cốt lõi có điểm docking nhỏ hơn -4.0 với 10 mục tiêu hàng đầu đó.

 Kết luận

Các thành phần hoạt tính của XBJ điều chỉnh các gene khác nhau, tác động lên các con đường khác nhau, và cộng hưởng tạo ra các hiệu ứng điều hòa miễn dịch và chống viêm, điều này thể hiện một cách đầy đủ hiệu ứng hợp tác của các thành phần khác nhau trên nhiều mục tiêu và con đường. Nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh rằng các thành phần chính và các mục tiêu của chúng có hoạt tính liên kết tiềm năng, các nghiên cứu hiện có về cơ chế dược lý của XBJ trong điều trị nhiễm trùng huyết và viêm phổi nặng có thể giải thích cơ chế tác động của XBJ trong điều trị COVID-19, và đã cung cấp một sự xem xét sơ bộ về cơ chế tác động tiềm năng trong bệnh này.

Từ khóa

#Xuebijing; COVID-19; dược lý mạng; cơ chế tác động; điều trị

Tài liệu tham khảo

Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395(10223):470–3. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30185-9.

Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020;14(1):69–71. https://doi.org/10.5582/bst.2020.01020.

Li H, Zhou Y, Zhang M, Wang H, Zhao Q, Liu J. Updated Approaches against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(6). https://doi.org/10.1128/AAC.00483-20.

Ren JL, Zhang AH, Wang XJ. Traditional Chinese medicine for COVID-19 treatment. Pharmacol Res. 2020;155:104743. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104743.

Zhang Q, Li J, Liang X, Xie H, Sun H, Lin X, et al. The preventive effect of Chinese herbal preparation Xuebijing against hyperactive inflammation after hepato-pancreato-biliary surgery. Ann Transl Med. 2019;7(18):481. https://doi.org/10.21037/atm.2019.07.78.

He F, Wang J, Liu Y, Wang X, Cai N, Wu C, et al. Xuebijing injection induces anti-inflammatory-like effects and downregulates the expression of TLR4 and NF-kappaB in lung injury caused by dichlorvos poisoning. Biomed Pharmacother. 2018;106:1404–11. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.07.111.

Yin Q, Li C. Treatment effects of xuebijing injection in severe septic patients with disseminated intravascular coagulation. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:949254. https://doi.org/10.1155/2014/949254.

Cheng C, Lin JZ, Li L, Yang JL, Jia WW, Huang YH, et al. Pharmacokinetics and disposition of monoterpene glycosides derived from Paeonia lactiflora roots (Chishao) after intravenous dosing of antiseptic XueBiJing injection in human subjects and rats. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(4):530–44. https://doi.org/10.1038/aps.2015.103.

Liu MW, Liu R, Wu HY, Zhang W, Xia J, Dong MN, et al. Protective effect of Xuebijing injection on D-galactosamine- and lipopolysaccharide-induced acute liver injury in rats through the regulation of p38 MAPK, MMP-9 and HO-1 expression by increasing TIPE2 expression. Int J Mol Med. 2016;38(5):1419–32. https://doi.org/10.3892/ijmm.2016.2749.

Chen Y, Tong H, Pan Z, Jiang D, Zhang X, Qiu J, et al. Xuebijing injection attenuates pulmonary injury by reducing oxidative stress and proinflammatory damage in rats with heat stroke. Exp Ther Med. 2017;13(6):3408–16. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4444.

Li T, Qian Y, Miao Z, Zheng P, Shi T, Jiang X, et al. Xuebijing injection alleviates Pam3CSK4-induced inflammatory response and protects mice from Sepsis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Front Pharmacol. 2020;11:104. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00104.

Hopkins AL. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 2008;4(11):682–90. https://doi.org/10.1038/nchembio.118.

Li S, Zhang B. Traditional Chinese medicine network pharmacology: theory, methodology and application. Chin J Nat Med. 2013;11(2):110–20. https://doi.org/10.1016/S1875-5364(13)60037-0.

Bojkova D, Klann K, Koch B, Widera M, Krause D, Ciesek S, et al. Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2332-7.

Zhou Y, Hou Y, Shen J, Huang Y, Martin W, Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discov. 2020;6:14. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0153-3.

Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270–3. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.

Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265–9. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3.

Zumla A, Chan JF, Azhar EI, Hui DS, Yuen KY. Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(5):327–47. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37.

Messina F, Giombini E, Agrati C, Vairo F, Ascoli Bartoli T, Al Moghazi S, et al. COVID-19: viral-host interactome analyzed by network based-approach model to study pathogenesis of SARS-CoV-2 infection. J Transl Med. 2020;18(1):233. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02405-w.

Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1):W357–W64. https://doi.org/10.1093/nar/gkz382.

Rappaport N, Fishilevich S, Nudel R, Twik M, Belinky F, Plaschkes I, et al. Rational confederation of genes and diseases: NGS interpretation via GeneCards, MalaCards and VarElect. Biomed Eng Online. 2017;16(Suppl 1):72. https://doi.org/10.1186/s12938-017-0359-2.

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–80 e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

Wang J, Zhao S, Liu M, Zhao Z, Xu Y, Wang P, et al. ACE2 expression by colonic epithelial cells is associated with viral infection, immunity and energy metabolism. medRxiv. 2020:2020.02.05.20020545. https://doi.org/10.1101/2020.02.05.20020545.

Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9.

Su G, Morris JH, Demchak B, Bader GD. Biological network exploration with Cytoscape 3. Curr Protoc Bioinformatics. 2014;47(8 13):1–24. https://doi.org/10.1002/0471250953.bi0813s47.

Szklarczyk D, Morris JH, Cook H, Kuhn M, Wyder S, Simonovic M, et al. The STRING database in 2017: quality-controlled protein-protein association networks, made broadly accessible. Nucleic Acids Res. 2017;45(D1):D362–D8. https://doi.org/10.1093/nar/gkw937.

Chin CH, Chen SH, Wu HH, Ho CW, Ko MT, Lin CY. cytoHubba: identifying hub objects and sub-networks from complex interactome. BMC Syst Biol. 2014;8 Suppl 4:S11. https://doi.org/10.1186/1752-0509-8-S4-S11.

Yu G, Wang LG, Han Y, He QY. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012;16(5):284–7. https://doi.org/10.1089/omi.2011.0118.

Ashburner M, Ball CA, Blake JA, Botstein D, Butler H, Cherry JM, et al. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. Nat Genet. 2000;25(1):25–9. https://doi.org/10.1038/75556.

Kanehisa M, Goto S, Kawashima S, Okuno Y, Hattori M. The KEGG resource for deciphering the genome. Nucleic Acids Res. 2004;32(Database issue):D277–80. https://doi.org/10.1093/nar/gkh063.

Bindea G, Mlecnik B, Hackl H, Charoentong P, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. ClueGO: a Cytoscape plug-in to decipher functionally grouped gene ontology and pathway annotation networks. Bioinformatics. 2009;25(8):1091–3. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp101.

Bindea G, Galon J, Mlecnik B. CluePedia Cytoscape plugin: pathway insights using integrated experimental and in silico data. Bioinformatics. 2013;29(5):661–3. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt019.

Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010;31(2):455–61. https://doi.org/10.1002/jcc.21334.

Zuo L, Sun Z, Hu Y, Sun Y, Xue W, Zhou L, et al. Rapid determination of 30 bioactive constituents in XueBiJing injection using ultra high performance liquid chromatography-high resolution hybrid quadrupole-orbitrap mass spectrometry coupled with principal component analysis. J Pharm Biomed Anal. 2017;137:220–8. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2017.01.024.

Li C, Wang P, Zhang L, Li M, Lei X, Liu S, et al. Efficacy and safety of Xuebijing injection (a Chinese patent) for sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Ethnopharmacol. 2018;224:512–21. https://doi.org/10.1016/j.jep.2018.05.043.

Song Y, Yao C, Yao Y, Han H, Zhao X, Yu K, et al. XueBiJing injection versus placebo for critically ill patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Crit Care Med. 2019;47(9):e735–e43. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003842.

Liu Y, Tian X, Cui M, Zhao S. Safflower yellow inhibits angiotensin II-induced adventitial fibroblast proliferation and migration. J Pharmacol Sci. 2014;126(2):107–14. https://doi.org/10.1254/jphs.14055fp.

Wang YP, Guo Y, Wen PS, Zhao ZZ, Xie J, Yang K, et al. Three ingredients of safflower alleviate acute lung injury and inhibit NET release induced by lipopolysaccharide. Mediat Inflamm. 2020;2020:2720369. https://doi.org/10.1155/2020/2720369.

Jiang M, Zhou M, Han Y, Xing L, Zhao H, Dong L, et al. Identification of NF-kappaB inhibitors in Xuebijing injection for sepsis treatment based on bioactivity-integrated UPLC-Q/TOF. J Ethnopharmacol. 2013;147(2):426–33. https://doi.org/10.1016/j.jep.2013.03.032.

Wang Q, Wu X, Tong X, Zhang Z, Xu B, Zhou W. Xuebijing ameliorates Sepsis-induced lung injury by Downregulating HMGB1 and RAGE expressions in mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:860259. https://doi.org/10.1155/2015/860259.

Liu MW, Wang YH, Qian CY, Li H. Xuebijing exerts protective effects on lung permeability leakage and lung injury by upregulating toll-interacting protein expression in rats with sepsis. Int J Mol Med. 2014;34(6):1492–504. https://doi.org/10.3892/ijmm.2014.1943.

Chen X, Feng Y, Shen X, Pan G, Fan G, Gao X, et al. Anti-sepsis protection of Xuebijing injection is mediated by differential regulation of pro- and anti-inflammatory Th17 and T regulatory cells in a murine model of polymicrobial sepsis. J Ethnopharmacol. 2018;211:358–65. https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.10.001.

He XD, Wang Y, Wu Q, Wang HX, Chen ZD, Zheng RS, et al. Xuebijing protects rats from Sepsis challenged with Acinetobacter baumannii by promoting Annexin A1 expression and inhibiting Proinflammatory cytokines secretion. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:804940. https://doi.org/10.1155/2013/804940.

Pleschka S. RNA viruses and the mitogenic Raf/MEK/ERK signal transduction cascade. Biol Chem. 2008;389(10):1273–82. https://doi.org/10.1515/BC.2008.145.

Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420–2. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–13. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools. Virol Sin. 2020. https://doi.org/10.1007/s12250-020-00207-4.

Sparks MA, South A, Welling P, Luther JM, Cohen J, Byrd JB, et al. Sound science before quick Judgement regarding RAS blockade in COVID-19. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(5):714–6. https://doi.org/10.2215/CJN.03530320.

Canton J, Fehr AR, Fernandez-Delgado R, Gutierrez-Alvarez FJ, Sanchez-Aparicio MT, Garcia-Sastre A, et al. MERS-CoV 4b protein interferes with the NF-kappaB-dependent innate immune response during infection. PLoS Pathog. 2018;14(1):e1006838. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006838.

DeDiego ML, Nieto-Torres JL, Regla-Nava JA, Jimenez-Guardeno JM, Fernandez-Delgado R, Fett C, et al. Inhibition of NF-kappaB-mediated inflammation in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice increases survival. J Virol. 2014;88(2):913–24. https://doi.org/10.1128/JVI.02576-13.

Deng L, Zeng Q, Wang M, Cheng A, Jia R, Chen S, et al. Suppression of NF-kappaB Activity: A Viral Immune Evasion Mechanism. Viruses. 2018;10(8). https://doi.org/10.3390/v10080409.

Liu MW, Su MX, Zhang W, Wang YQ, Chen M, Wang L, et al. Protective effect of Xuebijing injection on paraquat-induced pulmonary injury via down-regulating the expression of p38 MAPK in rats. BMC Complement Altern Med. 2014;14:498. https://doi.org/10.1186/1472-6882-14-498.

Dunn EF, Connor JH. HijAkt: the PI3K/Akt pathway in virus replication and pathogenesis. Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;106:223–50. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-396456-4.00002-X.

Guo YR, Cao QD, Hong ZS, Tan YY, Chen SD, Jin HJ, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status. Mil Med Res. 2020;7(1):11. https://doi.org/10.1186/s40779-020-00240-0.

Yang R, Liu H, Bai C, Wang Y, Zhang X, Guo R, et al. Chemical composition and pharmacological mechanism of Qingfei Paidu decoction and ma Xing Shi Gan decoction against coronavirus disease 2019 (COVID-19): in silico and experimental study. Pharmacol Res. 2020;157:104820. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104820.

Chen J, Wang YK, Gao Y, Hu LS, Yang JW, Wang JR, et al. Protection against COVID-19 injury by qingfei paidu decoction via anti-viral, anti-inflammatory activity and metabolic programming. Biomed Pharmacother. 2020;129:110281. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110281.

Kong Q, Wu Y, Gu Y, Lv Q, Qi F, Gong S, et al. Analysis of the molecular mechanism of Pudilan (PDL) treatment for COVID-19 by network pharmacology tools. Biomed Pharmacother. 2020;128:110316. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110316.

Zhang Y-L, Cui Q, Zhang D, Ma X, Zhang G-W. Efficacy of Xuebijing injection for the treatment of coronavirus disease 2019 via network pharmacology. Traditional Medicine Research. 2020;5(4):201–15. https://doi.org/10.12032/tmr20200507178.

Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003;361(9371):1773–8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13413-7.

Sauter JL, Baine MK, Butnor KJ, Buonocore DJ, Chang JC, Jungbluth AA, et al. Insights into pathogenesis of fatal COVID-19 pneumonia from histopathology with immunohistochemical and viral RNA studies. Histopathology. 2020. https://doi.org/10.1111/his.14201.

Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antivir Res. 2020;176:104742. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742.

Millet JK, Whittaker GR. Host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus after two-step, furin-mediated activation of the spike protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(42):15214–9. https://doi.org/10.1073/pnas.1407087111.

Meo SA, Alhowikan AM, Al-Khlaiwi T, Meo IM, Halepoto DM, Iqbal M, et al. Novel coronavirus 2019-nCoV: prevalence, biological and clinical characteristics comparison with SARS-CoV and MERS-CoV. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(4):2012–9. https://doi.org/10.26355/eurrev_202002_20379.

Thông tin
Thông tin xuất bản

BioData Mining

Thông tin tác giả