Annals of Human Genetics

Familial hypercholesterolemia (FH) is caused predominately by variants in the low‐density lipoprotein receptor gene (LDLR). We report here an update of the UCL LDLR variant database to include variants reported in the literature and in‐house between 2008 and 2010, transfer of the database to LOVDv.2.0 platform (https://grenada.lumc.nl/LOVD2/UCL‐Heart/home.php?select_db=LDLR) and pathogenicity analysis. The database now contains over 1288 different variants reported in FH patients: 55% exonic substitutions, 22% exonic small rearrangements (<100 bp), 11% large rearrangements (>100 bp), 2% promoter variants, 10% intronic variants and 1 variant in the 3' untranslated sequence. The distribution and type of newly reported variants closely matches that of the 2008 database, and we have used these variants (n= 223) as a representative sample to assess the utility of standard open access software (PolyPhen, SIFT, refined SIFT, Neural Network Splice Site Prediction Tool, SplicePort and NetGene2) and additional analyses (Single Amino Acid Polymorphism database, analysis of conservation and structure and Mutation Taster) for pathogenicity prediction. In combination, these techniques have enabled us to assign with confidence pathogenic predictions to 8/8 in‐frame small rearrangements and 8/9 missense substitutions with previously discordant results from PolyPhen and SIFT analysis. Overall, we conclude that 79% of the reported variants are likely to be disease causing.

In a number of practical cases it is important to determine the likely geographical origin of an individual or a biological sample. A dead body, old bones or a sample of semen may be available. Information on where the sample might come from can assist investigation or research. The first part of this paper is independent of specific data structure. We formulate the problem as a classification problem. Bayes' theorem allows different sources of information or data to be reconciled conveniently. The main part of the paper involves high dimensional data for which simple, standard methods are not likely to work properly. Mitochondrial DNA (mtDNA) data is a typical example of such data. We propose a procedure involving essentially two steps. First, principal component analysis is used to reduce the dimension of the data. Next, quadratic discriminant analysis performs the actual classification. A cross validation procedure is implemented to select the optimal number of principal components. The importance of using separate data sets for model fitting and testing is emphasized. This method distinguishes well between individuals with a self reported European (Icelandic or German) origin and SE Africans. In this case the error rate is 2.0%.

Hiện nay, người ta đã chấp nhận rộng rãi rằng thông tin kiểu hình có thể rất có giá trị trong việc nghiên cứu vai trò của một gen ứng cử trong nguyên nhân của các bệnh phức tạp. Trong trường hợp không có dữ liệu gia đình, các kiểu hình không thể được suy diễn từ kiểu gen, ngoại trừ đối với những cá thể đồng hợp tử tại tất cả các vị trí hoặc dị hợp tử chỉ tại một vị trí. Do đó, cần có các phương pháp thống kê để suy diễn kiểu hình từ dữ liệu kiểu gen và kiểm tra sự liên kết của chúng với một kiểu hình quan tâm. Hai thuật toán tối đa hóa khả năng (maximum likelihood) thường được sử dụng trong bối cảnh các nghiên cứu liên kết dựa trên kiểu hình, đó là thuật toán Newton-Raphson (NR) và thuật toán Dự đoán-Tối đa hóa (Expectation-Maximisation, EM). Để vượt qua những hạn chế của cả hai thuật toán, bao gồm việc hội tụ vào các cực địa phương và điểm yên ngựa, chúng tôi đã mô tả cách mà một phiên bản ngẫu nhiên của thuật toán EM, được gọi là SEM, có thể được sử dụng để kiểm tra sự liên kết giữa kiểu hình và kiểu gen. Các thuộc tính thống kê của thuật toán SEM đã được nghiên cứu thông qua một nghiên cứu mô phỏng cho một loạt các tình huống thực tiễn, bao gồm các mẫu nhỏ/lớn và kiểu hình hiếm/thường gặp, và các kết quả đã được so sánh với những gì thu được từ thuật toán NR tiêu chuẩn. Nghiên cứu mô phỏng của chúng tôi chỉ ra rằng thuật toán SEM cung cấp kết quả tương tự như những gì của thuật toán NR, làm cho thuật toán SEM trở nên thú vị cho phân tích liên kết dựa trên kiểu hình, đặc biệt là khi số lượng các đa hình (polymorphisms) là khá lớn.

Hội chứng acrocephalosyndactyly có thể được chia thành hai loại lâm sàng chính: (i) hội chứng Apert, và (ii) acrocephalosyndactyly không điển hình.

Hội chứng Apert có thể được quy cho một gen đơn ở dạng dị hợp. Theo giả thuyết này, các trường hợp sporadic xảy ra do các đột biến mới trong các tế bào sinh dục của một trong hai phụ huynh.

Mặc dù hiện tại có thể thuận tiện khi nói về hội chứng này như một thực thể đồng nhất, nhưng có những dấu hiệu, cụ thể là sự khác biệt trong phân bố độ tuổi của cha mẹ giữa các trường hợp sporadic có dị dạng phát triển nặng và các trường hợp sporadic không có dị dạng nội tạng đã biết, cho thấy điều này có thể không đúng.

Tỷ lệ mắc bệnh hội chứng Apert tại thời điểm sinh được ước tính khoảng 1 trên 160.000 và tỷ lệ trong tổng thể dân số là 1 trên 2.000.000. Sự khác biệt giữa những ước tính này một phần do thiếu thông tin trong dân số sống và một phần do tỷ lệ tử vong cao của những bệnh nhân này, đặc biệt là trong thời kỳ đầu của trẻ sơ sinh.

Tỷ lệ đột biến tại vị trí gen Apert được ước tính là 3 lần 10⁻⁶ cho mỗi gen qua mỗi thế hệ.

Có một tác động rõ rệt của tuổi cha mẹ trong các trường hợp sporadic của hội chứng Apert; điều này có thể chỉ đơn giản là do sự gia tăng tuổi tác của người cha.

Hội chứng Apert và acrocephalosyndactyly không điển hình có thể không liên quan về mặt nguyên nhân.

Tôi xin cảm ơn Giáo sư Penrose về sự quan tâm và hướng dẫn của ông trong suốt nghiên cứu này và đặc biệt là về lời khuyên của ông về việc xử lý thống kê dữ liệu tuổi tác của cha mẹ. Tôi cũng xin cảm ơn Tiến sĩ C. A. B. Smith vì sự hướng dẫn về các vấn đề thống kê khác nhau và Tiến sĩ D. G. Harnden, Đơn vị Nghiên cứu Y tế, Harwell, về báo cáo về nhiễm sắc thể của trường hợp 18. Tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn đến nhiều bác sĩ, bác sĩ chuyên khoa và bác sĩ đa khoa, những người đã giúp trong việc xác minh và điều tra các bệnh nhân trong loạt nghiên cứu này.

Trong suốt phần lớn thế kỷ qua, các nhà tiền sử học đã phải dựa vào hồ sơ hóa thạch và khảo cổ để tái tạo lại quá khứ. Trong vài thập kỷ qua, chứng cứ này đã được bổ sung đáng kể từ di truyền học con người cổ điển. Gần đây hơn, các phân tích phát sinh chủng loại của các chuỗi DNA kết hợp thông tin địa lý đã cung cấp một công cụ độ phân giải cao cho việc nghiên cứu các sự kiện nhân khẩu học tiền sử, chẳng hạn như hiệu ứng người sáng lập và các cuộc mở rộng dân số. Những sự kiện này có thể được xác định thời gian bằng cách sử dụng đồng hồ phân tử khi tỷ lệ đột biến và các loại hình người sáng lập được biết đến. Chúng tôi đã áp dụng các phương pháp như vậy cho dữ liệu chuỗi từ vùng điều khiển DNA ty thể, nhằm gợi ý rằng hầu hết các chuỗi DNA ty thể hiện tại ở Tây Âu có nguồn gốc địa phương trong Thời kỳ Đá cũ cao cấp sớm, với một tỷ lệ nhỏ hơn đến từ Cận Đông trong thời kỳ Đá mới. Ở đây, chúng tôi mô tả một ký hiệu phân loại cho sự biến đổi DNA ty thể và mở rộng phân tích trước đó của chúng tôi để trình bày một bức chân dung chi tiết hơn về hồ sơ DNA ty thể châu Âu.

Xem xét việc lấy mẫu đa thức của các kiểu gen, các ước lượng không thiên lệch của nhiều chỉ số đa dạng gen trong các quần thể phân đoạn đã được trình bày. Sử dụng những đại lượng này, các công thức để ước lượng các chỉ số cố định của Wright (F_IS, F_IT, và F_ST) từ một mẫu hữu hạn được phát triển.

1. Các loại phosphatase acid tế bào hồng cầu A, BA, B, CA và CB đã được so sánh về một số tính chất khác nhau.

2. Các loại CA và CB được phát hiện là nhiệt độ ổn định hơn nhiều so với các loại B, BA và A. Trong nhóm này, loại B dường như cho thấy độ ổn định nhiệt độ nhỉnh hơn một chút so với loại A và loại BA dường như có độ ổn định trung gian về mặt này.

3. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các loại khi bị biến tính bởi guanidine hoặc urea.

4. Hoạt động phosphotransferase được xác định với PNPP làm cơ chất và methanol làm chất nhận, và được biểu thị dưới dạng tỷ lệ phần trăm của hoạt tính thủy phân trong điều kiện không có rượu, dường như khá giống nhau ở các loại khác nhau. Kết quả tương tự cũng được thu được khi glycerol, propanol và ethanol được sử dụng làm chất nhận. Hoạt động phosphotransferase lớn nhất (hơn ba lần hoạt động thủy phân) được quan sát thấy với glycerol và methanol ở nồng độ từ 20-26%.

5. Không phát hiện sự khác biệt rõ rệt giữa các loại trong mô hình tính đặc hiệu cơ chất.

6. Sự chậm trễ đáng kể của phosphatase acid tế bào hồng cầu trong quá trình phân tách gel bằng Biogel P-60 đã được quan sát. Đỉnh elution xuất hiện từ cột sau các dấu hiệu myoglobin và cytochrome c. Điều này gợi ý rằng enzyme có thể có trọng lượng phân tử tương đối thấp. Kết quả tương tự cũng được thu được với từng loại.

Chúng tôi đã lắp ráp một panel các thể hỗn hợp tế bào soma đơn sắc để sử dụng trong việc định vị gene. DNA từ mỗi thể hỗn hợp cá thể đã được sử dụng làm phương tiện trên các kỳ phân bào người bình thường để xác định nhiễm sắc thể người và bất kỳ mảnh ghép nhiễm sắc thể nào thông qua kỹ thuật đảo màu. Để kiểm tra hiệu quả của panel, quá trình khuếch đại PCR DNA từ panel các thể hỗn hợp tế bào soma đơn sắc đã được thực hiện kết hợp với các mồi oligonucleotide đặc hiệu cho người nhằm chỉ định α‐catenin (CTNNA1) và p21/WAFl cho nhiễm sắc thể 5 và 6 tương ứng. Những gene này đã được định vị rõ hơn bằng cách sử dụng các thể hỗn hợp chứa các chuyển vị đặc hiệu tới vùng 5qll‐qter và 6p21. Chúng tôi cũng đã phát triển các mồi để cho phép chúng tôi chỉ định 17 EST đã được giải trình tự bởi Trung tâm Tài nguyên HGMP. Panel hỗn hợp này được phát triển với sự hỗ trợ của HGMP Vương quốc Anh và DNA có sẵn cho tất cả các người dùng đã đăng ký.

Trong khuôn khổ một nghiên cứu về kiểu hình nhiễm sắc thể ở bệnh nhân mắc u nguyên bào võng mạc, một bệnh nhân đã được phát hiện trong đó tất cả các tế bào cho thấy sự thiếu hụt ở cánh dài của một trong những nhiễm sắc thể acrocentric lớn. Năm bệnh nhân khác có kiểu hình nhiễm sắc thể bình thường.

Người viết xin gửi lời cảm ơn tới Tiến sĩ White Franklin đã thu hút sự chú ý đến trường hợp số 1 và sắp xếp lấy mẫu sinh thiết, Tiến sĩ Joy D. A. Delhanty cho văn hóa nguyên bào sợi trong trường hợp số 1, Tiến sĩ R. G. Chitham cho văn hóa trong trường hợp số 6, Tiến sĩ Sylvia D. Lawler cho các gợi ý và Cô Dorothy Newlyn về việc điều tra lịch sử gia đình.

Công việc này được thực hiện với sự hỗ trợ của khoản tài trợ RG-6984 từ Dịch vụ Y tế Công cộng Hoa Kỳ.

Bài kiểm tra truyền dẫn/ không cân bằng (TDT) đã được Spielman và cộng sự (1993) giới thiệu gần đây như một bài kiểm tra cho liên kết và không cân bằng liên kết. Bài kiểm tra này dựa trên xác suất không đồng đều của việc truyền hai alen chỉ thị khác nhau từ cha mẹ vào con cái bị ảnh hưởng, khi vị trí chỉ thị và vị trí bệnh giả thuyết được liên kết và ở trong trạng thái không cân bằng liên kết. Xác suất truyền đột biến chỉ thị cho con cái bị ảnh hưởng phụ thuộc vào kiểu gen cha mẹ đã được Ott (1989) phát triển cho một chỉ thị bialen và một rối loạn lặn không có bản sao sinh thái. Ở đây, chúng tôi phát triển xác suất truyền cho một vị trí chỉ thị đa alen và một mô hình bệnh đơn vị tổng quát trong một mẫu ngẫu nhiên của những cá thể bị ảnh hưởng từ một quần thể giao phối ngẫu nhiên. Hình thức của những xác suất truyền này gợi ý một sự mở rộng của TDT cho các vị trí chỉ thị đa alen, trong đó giả thuyết thay thế được hạn chế để tính đến mẫu hình có thể của việc truyền không đồng đều khi tỷ lệ tái tổ hợp gần bằng 0. Chúng tôi cho thấy cách mà TDT mở rộng của chúng tôi có thể được thực hiện bằng phần mềm tiêu chuẩn cho hồi quy logistic, mặc dù chúng tôi cũng đã viết chương trình riêng của mình và có sẵn theo yêu cầu. Chúng tôi đã đánh giá sức mạnh gần đúng của bài kiểm tra dưới một loạt các giả định thực tế, và dường như bài kiểm tra thường có sức mạnh tốt khi không cân bằng liên kết mạnh và nếu bệnh là lặn.