American Journal of Physiology - Regulatory Integrative and Comparative Physiology

The last decade has seen the discovery of several new components of the renin-angiotensin system (RAS). Among them, angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) and the Mas receptor have forced a reevaluation of the original cascade and led to the emergence of a new arm of the RAS: the ACE2/ANG-(1–7)/Mas axis. Accordingly, the new system is now seen as a balance between a provasoconstrictor, profibrotic, progrowth axis (ACE/ANG-II/AT₁receptor) and a provasodilatory, antifibrotic, antigrowth arm (ACE2/ANG-(1–7)/Mas receptor). Already, this simplistic vision is evolving and new components are branching out upstream [ANG-(1–12) and (pro)renin receptor] and downstream (angiotensin-IV and other angiotensin peptides) of the classical cascade. In this review, we will summarize the role of the ACE2/ANG-(1–7)/Mas receptor, focusing on the central nervous system with respect to cardiovascular diseases such as hypertension, chronic heart failure, and stroke, as well as neurological diseases. In addition, we will discuss the new pharmacological (antagonists, agonists, activators) and genomic (knockout and transgenic animals) tools that are currently available. Finally, we will review the latest data regarding the various signaling pathways downstream of the Mas receptor.

In cell line and animal models, sweet and bitter tastants induce secretion of signaling peptides (e.g., glucagon-like peptide-1 and cholecystokinin) and slow gastric emptying (GE). Whether human GE and appetite responses are regulated by the sweetness or bitterness per se of ingested food is, however, unknown. We aimed to determine whether intragastric infusion of “equisweet” ( Study A) or “equibitter” ( Study B) solutions slow GE to the same extent, and whether a glucose solution made sweeter by the addition of saccharin will slow GE more potently than glucose alone. Healthy nonobese subjects were studied in a single-blind, randomized fashion. Subjects received 500-ml intragastric infusions of predetermined equisweet solutions of glucose (560 mosmol/kgH₂O), fructose (290 mosmol/kgH₂O), aspartame (200 mg), and saccharin (50 mg); twice as sweet glucose + saccharin, water (volumetric control) ( Study A); or equibitter solutions of quinine (0.198 mM), naringin (1 mM), or water ( Study B). GE was evaluated using a [¹³C]acetate breath test, and hunger and fullness were scored using visual analog scales. In Study A, equisweet solutions did not empty similarly. Fructose, aspartame, and saccharin did not slow GE compared with water, but glucose did ( P < 0.05). There was no additional effect of the sweeter glucose + saccharin solution ( P > 0.05, compared with glucose alone). In Study B, neither bitter tastant slowed GE compared with water. None of the solutions modulated perceptions of hunger or fullness. We conclude that, in humans, the presence of sweetness and bitterness taste per se in ingested solutions does not appear to signal to influence GE or appetite perceptions.

Melanin-concentrating hormone (MCH) is a neuropeptide that acts to increase feeding behavior and decrease energy expenditure. The role of MCH in central cardiorespiratory regulation is still poorly understood. Experiments were conducted on urethane-anesthetized, vagotomized, and artificially ventilated male Sprague-Dawley rats ( n = 22) to ascertain whether MCH modulates sympathetic vasomotor tone, as well as barosympathetic, chemosympathetic, and somatosympathetic reflexes at the level of the spinal cord. Intrathecal injection of 10 μl of MCH produced a dose-dependent hypotension, bradycardia, and sympathoinhibition. Peak response was observed following administration of 1 mM MCH, causing a decrease in mean arterial pressure of 39 ± 2 mmHg ( P < 0.001), splanchnic sympathetic nerve activity of 78 ± 11% ( P < 0.001), and heart rate of 87 ± 11 beats per minute (bpm) ( P < 0.01). The two peaks of the somatosympathetic reflex were decreased by intrathecal MCH, 7 ± 3% ( P < 0.01) and 31 ± 6% ( P < 0.01), respectively, and the spinal component of the reflex was accentuated 96 ± 23% ( P < 0.05), with respect to the baseline for MCH, compared with the two peaks and spinal component of the somatosympathetic reflex elicited following saline injection with respect to the baseline for saline. MCH decreased the sympathetic gain to 120 s of hyperoxic hypercapnea (10% CO₂ in 90% O₂) and to 10–12 s poikilocapneic anoxia (100% N₂) from 0.74 ± 0.14%/s to 0.23 ± 0.04%/s ( P < 0.05) and 16.47 ± 3.2% to 4.35 ± 1.56% ( P < 0.05), respectively. There was a 34% decrease in gain and a 62% decrease in range of the sympathetic baroreflex with intrathecal MCH. These data demonstrate that spinal MCH blunts the central regulation of sympathetic tone and adaptive sympathetic reflexes.

Quercetin là một trong những nhóm lớn các hợp chất flavonoid polyphenolic tự nhiên đang được nghiên cứu vì những lợi ích sức khỏe rộng rãi của chúng. Những lợi ích này thường được cho là do sự kết hợp của hoạt động chống oxy hóa và kháng viêm, nhưng các bằng chứng in vitro gần đây cho thấy rằng sự cải thiện sinh tổng hợp ty thể có thể đóng một vai trò quan trọng. Hơn nữa, các tác động in vivo của quercetin đối với sinh tổng hợp ty thể và khả năng chịu đựng trong tập luyện vẫn chưa được biết đến. Chúng tôi đã nghiên cứu các tác động của việc cho ăn quercetin trong 7 ngày trên chuột đối với các dấu hiệu của sinh tổng hợp ty thể trong cơ vân và não, cũng như trên khả năng chịu đựng trong tập luyện. Chuột được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị sau: giả dược, 12,5 mg/kg quercetin, hoặc 25 mg/kg quercetin. Sau 7 ngày điều trị, chuột được giết mổ, và cơ soleus cùng não được phân tích sự biểu hiện mRNA của thụ thể kích thích sự tăng trưởng peroxisome-activated receptor-γ (PGC-1α) và sirtuin 1 (SIRT1), cùng với DNA ty thể (mtDNA) và cytochrome c. Thêm vào đó, một số chuột khác đã thực hiện việc chạy trên máy chạy bộ đến khi kiệt sức hoặc được đặt trong chuồng hoạt động tự nguyện, và các hoạt động tự nguyện của chúng (quảng đường, thời gian, và tốc độ tối đa) được ghi lại. Quercetin đã làm tăng sự biểu hiện mRNA của PGC-1α và SIRT1 (P < 0,05), mtDNA (P < 0,05) và nồng độ cytochrome c (P < 0,05). Những thay đổi này trong các dấu hiệu của sinh tổng hợp ty thể được liên kết với sự tăng lên cả khả năng chịu đựng tối đa (P < 0,05) và hoạt động chạy bộ tự nguyện (P < 0,05). Những lợi ích của quercetin đối với thể lực mà không cần đào tạo thể chất có thể có những ý nghĩa quan trọng trong việc tăng cường hiệu suất thể thao và quân sự, và cũng có thể mở rộng đến việc phòng ngừa và/hoặc điều trị các bệnh mãn tính.

Although the immune system is highly susceptible to radiation-induced damage, consequences of high linear energy transfer (LET) radiation remain unclear. This study evaluated the effects of 0.1 gray (Gy), 0.5 Gy, and 2.0 Gy iron ion (⁵⁶Fe²⁶) radiation on lymphoid cells and organs of C57BL/6 mice on days 4 and 113 after whole body exposure; a group irradiated with 2.0 Gy silicon ions (²⁸Si) was euthanized on day 113. On day 4 after ⁵⁶Fe irradiation, dose-dependent decreases were noted in spleen and thymus masses and all major leukocyte populations in blood and spleen. The CD19⁺ B lymphocytes were most radiosensitive and NK1.1⁺ natural killer (NK) cells were most resistant. CD3⁺ T cells were moderately radiosensitive and a greater loss of CD3⁺/CD8⁺T_C cells than CD3⁺/CD4⁺T_H cells was noted. Basal DNA synthesis was elevated on day 4, but response to mitogens and secretion of interleukin-2 and tumor necrosis factor-α were unaffected. Signs of anemia were noted. By day 113, high B cell numbers and low T_C cell and monocyte percents were found in the 2.0 Gy⁵⁶Fe group; the 2.0 Gy ²⁸Si mice had low NK cells, decreased basal DNA synthesis, and a somewhat increased response to two mitogens. Collectively, the data show that lymphoid cells and tissues are markedly affected by high linear energy transfer (LET) radiation at relatively low doses, that some aberrations persist long after exposure, and that different consequences may be induced by various densely ionizing particles. Thus simultaneous exposure to multiple radiation sources could lead to a broader spectrum of immune dysfunction than currently anticipated.

Although disruption of leptin signaling is associated with obesity as well as cardiac lipid accumulation and dysfunction, it has been difficult to separate the direct effects of leptin on the heart from those associated with the effects of leptin on body weight and fat mass. Using Cre-loxP recombinase technology, we developed tamoxifen-inducible, cardiomyocyte-specific leptin receptor-deficient mice to assess the role of leptin in regulating cardiac function. Cre recombinase activation in the heart resulted in transient reduction in left ventricular systolic function which recovered to normal levels by day 10. However, when cardiomyocyte leptin receptors were deleted in the setting of Cre recombinase-induced left ventricular dysfunction, irreversible lethal heart failure was observed in less than 10 days in all mice. Heart failure after leptin receptor deletion was associated with marked decreases of cardiac mitochondrial ATP, phosphorylated mammalian target of rapamycin (mTOR), and AMP-activated kinase (pAMPK). Our results demonstrate that specific deletion of cardiomyocyte leptin receptors, in the presence of increased Cre recombinase expression, causes lethal heart failure associated with decreased cardiac energy production. These observations indicate that leptin plays an important role in regulating cardiac function in the setting of cardiac stress caused by Cre-recombinase expression, likely through actions on cardiomyocyte energy metabolism.

Studies have shown that the superoxide mechanism is involved in angiotensin II (ANG II) signaling in the central nervous system. We hypothesized that ANG II activates sympathetic outflow by stimulation of superoxide anion in the paraventricular nucleus (PVN) of streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. In α-chloralose- and urethane-anesthetized rats, microinjection of ANG II into the PVN (50, 100, and 200 pmol) produced dose-dependent increases in renal sympathetic nerve activity (RSNA), arterial pressure (AP), and heart rate (HR) in control and STZ-induced diabetic rats. There was a potentiation of the increase in RSNA (35.0 ± 5.0 vs. 23.0 ± 4.3%, P < 0.05), AP, and HR due to ANG II type I (AT₁) receptor activation in diabetic rats compared with control rats. Blocking endogenous AT₁ receptors within the PVN with AT₁ receptor antagonist losartan produced significantly greater decreases in RSNA, AP, and HR in diabetic rats compared with control rats. Concomitantly, there were significant increases in mRNA and protein expression of AT₁ receptor with increased superoxide levels and expression of NAD(P)H oxidase subunits p22^phox, p47^phox, and p67^phox in the PVN of rats with diabetes. Pretreatment with losartan (10 mg·kg⁻¹·day⁻¹ in drinking water for 3 wk) significantly reduced protein expression of NAD(P)H oxidase subunits (p22^phox and p47^phox) in the PVN of diabetic rats. Pretreatment with adenoviral vector-mediated overexpression of human cytoplasmic superoxide dismutase (AdCuZnSOD) within the PVN attenuated the increased central responses to ANG II in diabetes (RSNA: 20.4 ± 0.7 vs. 27.7 ± 2.1%, n = 6, P < 0.05). These data support the concept that superoxide anion contributes to an enhanced ANG II-mediated signaling in the PVN involved with the exaggerated sympathoexcitation in diabetes.

We examined the effects of diet composition and fasting on lipolysis of freshly isolated adipocytes from gilthead seabream ( Sparus aurata). We also analyzed the effects of insulin, glucagon, and growth hormone (GH) in adipocytes isolated from fish fed with different diets. Basal lipolysis, measured as glycerol release, increased proportionally with cell concentration and time of incubation, which validates the suitability of these cell preparations for the study of hormonal regulation of this metabolic process. Gilthead seabream were fed two different diets, FM (100% of fish meal) and PP (100% of plant protein supplied by plant sources) for 6 wk. After this period, each diet group was divided into two groups: fed and fasted (for 11 days). Lipolysis was significantly higher in adipocytes from PP-fed fish than in adipocytes from FM-fed fish. Fasting provoked a significant increase in the lipolytic rate, about threefold in isolated adipocytes regardless of nutritional history. Hormone effects were similar in the different groups: glucagon increased the lipolytic rate, whereas insulin had almost no effect. GH was clearly lipolytic, although the relative increase in glycerol over control was lower in isolated adipocytes from fasted fish compared with fed fish. Together, we demonstrate for the first time that lipolysis, measured in isolated seabream adipocytes, is affected by the nutritional state of the fish. Furthermore, our data suggest that glucagon and especially GH play a major role in the control of adipocyte lipolysis.

Việc tiêu thụ caffeine có thể làm chậm sự mệt mỏi trong quá trình tập luyện, nhưng các cơ chế vẫn chưa rõ. Nghiên cứu này được thiết kế để kiểm tra giả thuyết rằng sự phong tỏa của các thụ thể adenosine trong hệ thần kinh trung ương (CNS) có thể giải thích cho hiệu quả có lợi của caffeine đối với sự mệt mỏi. Các thí nghiệm ban đầu đã được thực hiện để xác nhận tác động của caffeine trong CNS và/hoặc chất hoạt hóa thụ thể A₁/A₂ 5′- N-ethylcarboxamidoadenosine (NECA) đến hoạt động tự phát của cơ thể. Ba mươi phút trước khi đo hoạt động tự phát hoặc chạy trên máy tập, các con chuột đực được cho dùng caffeine, NECA, caffeine kết hợp với NECA, hoặc dung môi qua bốn lần được ngăn cách nhau khoảng 1 tuần. Trong hệ thần kinh trung ương, caffeine và NECA (qua đường tiêm trong não thất) đều liên quan đến tăng và giảm hoạt động tự phát, lần lượt, nhưng caffeine phối hợp với NECA không chặn được sự giảm do NECA gây ra. CNS caffeine cũng gia tăng thời gian chạy đến mệt mỏi lên 60% và NECA giảm nó xuống 68% so với dung môi. Tuy nhiên, không giống như các hiệu ứng về hoạt động tự phát, việc dùng trước caffeine đã hiệu quả trong việc phong toả sự giảm thời gian chạy do NECA gây ra. Không có sự khác biệt nào được tìm thấy sau khi sử dụng thuốc ở phía ngoài (qua đường tiêm trong phúc mạc). Kết quả cho thấy caffeine có thể trì hoãn mệt mỏi qua các cơ chế tác động trong CNS, ít nhất là một phần nhờ vào việc phong tỏa thụ thể adenosine.

Tỷ lệ béo phì toàn cầu đã tăng đáng kể trong thập kỷ qua. Các phương pháp quản lý béo phì, bao gồm caffeine, ephedrine, capsaicin và trà xanh đã được đề xuất như là chiến lược giảm cân và duy trì cân nặng, vì chúng có thể làm tăng tiêu hao năng lượng và có khả năng chống lại sự giảm tốc độ chuyển hóa xuất hiện trong quá trình giảm cân. Sự kết hợp giữa caffeine và ephedrine đã chứng minh hiệu quả trong việc quản lý cân nặng lâu dài, có khả năng do các cơ chế khác nhau có thể hoạt động đồng thời, ví dụ, tương ứng ức chế sự phân hủy cAMP do phosphodiesterase gây ra và tăng cường sự giải phóng catecholamine của hệ thần kinh giao cảm. Tuy nhiên, tác dụng phụ của ephedrine ngăn cản tính khả thi của phương pháp này. Capsaicin đã chứng minh hiệu quả, tuy nhiên khi sử dụng trong lâm sàng đòi hỏi sự tuân thủ chặt chẽ về liều lượng, điều này chưa được chứng minh là khả thi. Cũng có các hiệu ứng tích cực đối với quản lý cân nặng đã được chứng minh bằng việc sử dụng hỗn hợp trà xanh. Trà xanh, bằng cách chứa cả catechin trà và caffeine, có thể hoạt động qua ức chế catechol O-methyl-transferase và ức chế phosphodiesterase. Ở đây, các cơ chế cũng có thể hoạt động đồng thời. Ngoài ra, catechin trà có tính chất chống tạo mạch máu có thể ngăn ngừa sự phát triển của thừa cân và béo phì. Hơn nữa, hệ thần kinh giao cảm tham gia vào điều tiết sự phân giải lipid, và sự chi phối của hệ thần kinh giao cảm đến mô mỡ trắng có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều tiết tổng thể mỡ cơ thể.