Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư vú ở người thể hiện các biểu hiện gen đặc trưng theo kiểu phân loại

BMC Medical Genomics - Tập 5 - Trang 1-13 - 2012
Julia Tchou1, Andrew V Kossenkov2, Lisa Chang2, Celine Satija1, Meenhard Herlyn, Louise C Showe2, Ellen Puré2
1Department of Surgery, Division of Endocrine and Oncologic Surgery, Rena Rowan Breast Center, Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine of the University of Pennsylvania, Philadelphia, USA
2The Wistar Institute, Philadelphia

Tóm tắt

Ung thư vú là một bệnh không đồng nhất, trong đó tiên lượng và các chiến lược điều trị chủ yếu được xác định bởi trạng thái thụ thể (estrogen, progesterone và Her2) của các tế bào khối u. Phân tích biểu hiện gen của các khối u vú toàn bộ còn phân loại ung thư vú thành nhiều kiểu phân tử khác nhau, cũng như thường đi cùng với trạng thái thụ thể của các tế bào khối u. Chúng tôi đã giả thuyết rằng các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs) trong stroma của khối u có thể thể hiện các biểu hiện gen đặc trưng cho từng kiểu và do đó góp phần vào sinh học của bệnh theo cách đặc trưng theo kiểu. Một số nghiên cứu đã báo cáo sự khác biệt về biểu hiện gen giữa CAFs và các nguyên bào sợi vú bình thường, nhưng trong không nghiên cứu nào, các kết quả được phân loại dựa trên các kiểu khối u. Để xem liệu biểu hiện gen trong các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư vú có thay đổi giữa các kiểu ung thư vú hay không, chúng tôi đã so sánh các biểu hiện gen của các CAFs nguyên phát từ 20 mẫu ung thư vú của con người đại diện cho ba kiểu chính; bảy ER+, bảy tam tiêu cực (TNBC) và sáu Her2+. Chúng tôi quan sát thấy sự khác biệt biểu hiện đáng kể giữa CAFs có nguồn gốc từ ung thư vú Her2+ và CAFs từ các bệnh ung thư TNBC và ER+, đặc biệt trong các con đường liên quan đến hệ thống trục và tín hiệu integrin. Trong trường hợp ung thư vú Her2+, các con đường tín hiệu được tìm thấy là được điều chỉnh một cách chọn lọc trong CAFs có thể góp phần vào sự di cư gia tăng của các tế bào ung thư vú trong các thí nghiệm transwell và có thể góp phần vào tiên lượng xấu của ung thư vú Her2+. Dữ liệu này cho thấy rằng bên cạnh các hồ sơ phân tử khác biệt đặc trưng cho các tế bào tăng sinh, biểu hiện gen của CAF cũng được điều chỉnh khác nhau trong các kiểu ung thư vú khác nhau.

Từ khóa

#ung thư vú #nguyên bào sợi liên quan đến ung thư #biểu hiện gen #Her2 #ER+ #TNBC

Tài liệu tham khảo

Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000, 406 (6797): 747-752. 10.1038/35021093.

Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, et al: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98 (19): 10869-10874. 10.1073/pnas.191367098.

Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, Niemierko A, Abi Raad RF, Boon WL, Bellon JR, Wong JS, Smith BL, Harris JR: Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol. 2008, 26 (14): 2373-2378. 10.1200/JCO.2007.14.4287.

Veer LJ V't, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, et al: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002, 415 (6871): 530-536. 10.1038/415530a.

Wallace JA, Li F, Leone G, Ostrowski MC: Pten in the breast tumor microenvironment: modeling tumor-stroma coevolution. Cancer Res. 2011, 71 (4): 1203-1207. 10.1158/0008-5472.CAN-10-3263.

Orimo A, Weinberg RA: Heterogeneity of stromal fibroblasts in tumors. Cancer Biol Ther. 2007, 6 (4): 618-619. 10.4161/cbt.6.4.4255.

Hu M, Polyak K: Microenvironmental regulation of cancer development. Curr Opin Genet Dev. 2008, 18 (1): 27-34. 10.1016/j.gde.2007.12.006.

Ostman A, Augsten M: Cancer-associated fibroblasts and tumor growth–bystanders turning into key players. Curr Opin Genet Dev. 2009, 19 (1): 67-73. 10.1016/j.gde.2009.01.003.

Finak G, Bertos N, Pepin F, Sadekova S, Souleimanova M, Zhao H, Chen H, Omeroglu G, Meterissian S, Omeroglu A, et al: Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med. 2008, 14 (5): 518-527. 10.1038/nm1764.

Martin DN, Boersma BJ, Yi M, Reimers M, Howe TM, Yfantis HG, Tsai YC, Williams EH, Lee DH, Stephens RM, et al: Differences in the tumor microenvironment between African-American and European-American breast cancer patients. PLoS One. 2009, 4 (2): e4531-10.1371/journal.pone.0004531.

Farmer P, Bonnefoi H, Anderle P, Cameron D, Wirapati P, Becette V, Andre S, Piccart M, Campone M, Brain E, et al: A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med. 2009, 15 (1): 68-74. 10.1038/nm.1908.

Allinen M, Beroukhim R, Cai L, Brennan C, Lahti-Domenici J, Huang H, Porter D, Hu M, Chin L, Richardson A, et al: Molecular characterization of the tumor microenvironment in breast cancer. Cancer Cell. 2004, 6 (1): 17-32. 10.1016/j.ccr.2004.06.010.

Bauer M, Su G, Casper C, He R, Rehrauer W, Friedl A: Heterogeneity of gene expression in stromal fibroblasts of human breast carcinomas and normal breast. Oncogene. 2010, 29 (12): 1732-1740. 10.1038/onc.2009.463.

Casey T, Bond J, Tighe S, Hunter T, Lintault L, Patel O, Eneman J, Crocker A, White J, Tessitore J, et al: Molecular signatures suggest a major role for stromal cells in development of invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009, 114 (1): 47-62. 10.1007/s10549-008-9982-8.

Mercier I, Casimiro MC, Wang C, Rosenberg AL, Quong J, Minkeu A, Allen KG, Danilo C, Sotgia F, Bonuccelli G, et al: Human breast cancer-associated fibroblasts (CAFs) show caveolin-1 downregulation and RB tumor suppressor functional inactivation: Implications for the response to hormonal therapy. Cancer Biol Ther. 2008, 7 (8): 1212-1225. 10.4161/cbt.7.8.6220.

Singer CF, Gschwantler-Kaulich D, Fink-Retter A, Haas C, Hudelist G, Czerwenka K, Kubista E: Differential gene expression profile in breast cancer-derived stromal fibroblasts. Breast Cancer Res Treat. 2008, 110 (2): 273-281. 10.1007/s10549-007-9725-2.

Gaggioli C, Hooper S, Hidalgo-Carcedo C, Grosse R, Marshall JF, Harrington K, Sahai E: Fibroblast-led collective invasion of carcinoma cells with differing roles for RhoGTPases in leading and following cells. Nat Cell Biol. 2007, 9 (12): 1392-1400. 10.1038/ncb1658.

Tchou J, Sonnad SS, Bergey MR, Basu S, Tomaszewski J, Alavi A, Schnall M: Degree of tumor FDG uptake correlates with proliferation index in triple negative breast cancer. Mol Imaging Biol. 2010, 12 (6): 657-662. 10.1007/s11307-009-0294-0.

Benito M, Parker J, Du Q, Wu J, Xiang D, Perou CM, Marron JS: Adjustment of systematic microarray data biases. Bioinformatics. 2004, 20 (1): 105-114. 10.1093/bioinformatics/btg385.

Rettig WJ, Su SL, Fortunato SR, Scanlan MJ, Raj BK, Garin-Chesa P, Healey JH, Old LJ: Fibroblast activation protein: purification, epitope mapping and induction by growth factors. Int J Cancer. 1994, 58 (3): 385-392. 10.1002/ijc.2910580314.

Acharya PS, Zukas A, Chandan V, Katzenstein AL, Pure E: Fibroblast activation protein: a serine protease expressed at the remodeling interface in idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Pathol. 2006, 37 (3): 352-360. 10.1016/j.humpath.2005.11.020.

Storey JD, Tibshirani R: Statistical significance for genomewide studies. Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100 (16): 9440-9445. 10.1073/pnas.1530509100.

da Huang W, Sherman BT, Lempicki RA: Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists. Nucleic Acids Res. 2009, 37 (1): 1-13. 10.1093/nar/gkn923.

Neve RM, Chin K, Fridlyand J, Yeh J, Baehner FL, Fevr T, Clark L, Bayani N, Coppe JP, Tong F, et al: A collection of breast cancer cell lines for the study of functionally distinct cancer subtypes. Cancer Cell. 2006, 10 (6): 515-527. 10.1016/j.ccr.2006.10.008.

Kelly T: Fibroblast activation protein-alpha and dipeptidyl peptidase IV (CD26): cell-surface proteases that activate cell signaling and are potential targets for cancer therapy. Drug Resist Updat. 2005, 8 (1–2): 51-58.

Park JE, Lenter MC, Zimmermann RN, Garin-Chesa P, Old LJ, Rettig WJ: Fibroblast activation protein, a dual specificity serine protease expressed in reactive human tumor stromal fibroblasts. J Biol Chem. 1999, 274 (51): 36505-36512. 10.1074/jbc.274.51.36505.

Levy MT, McCaughan GW, Abbott CA, Park JE, Cunningham AM, Muller E, Rettig WJ, Gorrell MD: Fibroblast activation protein: a cell surface dipeptidyl peptidase and gelatinase expressed by stellate cells at the tissue remodelling interface in human cirrhosis. Hepatology. 1999, 29 (6): 1768-1778. 10.1002/hep.510290631.

Santos AM, Jung J, Aziz N, Kissil JL, Pure E: Targeting fibroblast activation protein inhibits tumor stromagenesis and growth in mice. J Clin Invest. 2009, 119 (12): 3613-3625. 10.1172/JCI38988.

Hu M, Peluffo G, Chen H, Gelman R, Schnitt S, Polyak K: Role of COX-2 in epithelial-stromal cell interactions and progression of ductal carcinoma in situ of the breast. Proc Natl Acad Sci USA. 2009, 106 (9): 3372-3377. 10.1073/pnas.0813306106.

Orimo A, Gupta PB, Sgroi DC, Arenzana-Seisdedos F, Delaunay T, Naeem R, Carey VJ, Richardson AL, Weinberg RA: Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion. Cell. 2005, 121 (3): 335-348. 10.1016/j.cell.2005.02.034.

Pietras K, Pahler J, Bergers G, Hanahan D: Functions of paracrine PDGF signaling in the proangiogenic tumor stroma revealed by pharmacological targeting. PLoS Med. 2008, 5 (1): e19-10.1371/journal.pmed.0050019.

Trimboli AJ, Cantemir-Stone CZ, Li F, Wallace JA, Merchant A, Creasap N, Thompson JC, Caserta E, Wang H, Chong JL, et al: Pten in stromal fibroblasts suppresses mammary epithelial tumours. Nature. 2009, 461 (7267): 1084-1091. 10.1038/nature08486.

Kuperwasser C, Chavarria T, Wu M, Magrane G, Gray JW, Carey L, Richardson A, Weinberg RA: Reconstruction of functionally normal and malignant human breast tissues in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101 (14): 4966-4971. 10.1073/pnas.0401064101.

Baglole CJ, Reddy SY, Pollock SJ, Feldon SE, Sime PJ, Smith TJ, Phipps RP: Isolation and phenotypic characterization of lung fibroblasts. Methods Mol Med. 2005, 117: 115-127.

Sugimoto H, Mundel TM, Kieran MW, Kalluri R: Identification of fibroblast heterogeneity in the tumor microenvironment. Cancer Biol Ther. 2006, 5 (12): 1640-1646. 10.4161/cbt.5.12.3354.

Li N, Zhang Y, Naylor MJ, Schatzmann F, Maurer F, Wintermantel T, Schuetz G, Mueller U, Streuli CH, Hynes NE: Beta1 integrins regulate mammary gland proliferation and maintain the integrity of mammary alveoli. EMBO J. 2005, 24 (11): 1942-1953. 10.1038/sj.emboj.7600674.

Cruet-Hennequart S, Maubant S, Luis J, Gauduchon P, Staedel C, Dedhar S: alpha(v) integrins regulate cell proliferation through integrin-linked kinase (ILK) in ovarian cancer cells. Oncogene. 2003, 22 (11): 1688-1702. 10.1038/sj.onc.1206347.

Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, Cheang MC, Voduc D, Speers CH, Nielsen TO, Gelmon K: Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010, 28 (20): 3271-3277. 10.1200/JCO.2009.25.9820.

The pre-publication history for this paper can be accessed here:http://www.biomedcentral.com/1755-8794/5/39/prepub

Thông tin
Thông tin xuất bản

BMC Medical Genomics

Tập 5

1-13

Thông tin tác giả