Vincristine là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Tổng quan về Vincristine

Vincristine là alcaloid tự nhiên chiết xuất từ cây Catharanthus roseus (Madagascar periwinkle), được phát hiện vào đầu thập niên 1960. Với hoạt tính kháng ung thư mạnh mẽ, Vincristine đã nhanh chóng được phát triển thành một trong những thành phần nền tảng trong liệu pháp hóa trị đa thuốc. Tính đến nay, Vincristine vẫn giữ vị trí quan trọng trong điều trị nhiều loại bệnh ác tính, đặc biệt là bệnh bạch cầu cấp lympho và lymphoma.

Về mặt dược lý, Vincristine thuộc nhóm vinca alcaloid, cơ chế tác dụng đặc trưng của nhóm này là ức chế sự polymer hóa tubulin, từ đó ngăn chặn quá trình tạo thoi vô sắc trong phân bào. Sự ngăn cản này dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào ở pha metaphase và kích hoạt con đường apoptosis trong các tế bào có khả năng phân chia nhanh.

Ứng dụng lâm sàng của Vincristine trải rộng từ ung thư máu đến các khối u rắn như Wilms’ tumor, sarcoma mô mềm và ung thư vú di căn. Trong hầu hết phác đồ đa hóa trị, Vincristine được phối hợp với các thuốc khác nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm khả năng kháng thuốc. Khả năng kết hợp linh hoạt và tiềm năng tác dụng phụ chấp nhận được khiến Vincristine trở thành lựa chọn ưu tiên trong nhiều phác đồ tiêu chuẩn (PubChem).

Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý

Vincristine có công thức phân tử $C_{46}H_{56}N_{4}O_{10}$ và khối lượng phân tử khoảng 824,99 g/mol. Về cấu trúc, phân tử gồm hai hợp chất alkaloid liên kết qua liên kết ester: một khung indole điển hình và một moiety catharanthine. Sự kết hợp này tạo nên phân tử có kích thước lớn, độ phân cực cao và nhiều nhóm chức tự do.

Dưới điều kiện phòng thí nghiệm, Vincristine xuất hiện dưới dạng bột kết tinh trắng đến gần như trắng, tan kém trong nước (dưới 1 mg/mL) nhưng hòa tan tốt trong dimethyl sulfoxide (DMSO) và methanol. Điểm nóng chảy khoảng 170–175 °C. Độ bền của Vincristine phụ thuộc vào pH: bền nhất ở môi trường hơi kiềm, dễ thủy phân trong môi trường axit mạnh.

• Công thức phân tử: C46H56N4O10
• Khối lượng phân tử: 824,99 g/mol
• Hình thức: Bột kết tinh trắng
• Tan trong: DMSO, methanol; kém tan trong nước

Cơ chế tác dụng

Vincristine trực tiếp liên kết với tiểu đơn vị β của tubulin, ngăn cản quá trình polymer hóa thành vi ống (microtubule). Thiếu hụt vi ống sẽ làm mất cấu trúc thoi vô sắc, khiến các nhiễm sắc thể không phân ly đúng vị trí trong pha metaphase và chu trình tế bào bị dừng lại.

Ngay khi tế bào bị kẹt lại ở metaphase, hệ thống kiểm tra (spindle assembly checkpoint) kích hoạt con đường tín hiệu apoptosis. Hiệu quả diệt tế bào này đặc biệt rõ ở những dòng tế bào tăng sinh nhanh như tế bào ung thư, trong khi ít ảnh hưởng đến tế bào nghỉ (NCBI PMC).

• Liên kết β-tubulin → ngăn polymer hóa.
• Gián đoạn thoi vô sắc → ngừng pha metaphase.
• Kích hoạt apoptosis qua checkpoint và con đường nội sinh.

Dược động học và dược lực học

Vincristine không được hấp thu qua đường tiêu hóa; chỉ dùng bằng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Sau tiêm, thuốc phân phối nhanh khắp cơ thể, liên kết với protein huyết tương khoảng 75 %. Thể tích phân bố (Vd) lớn, cho thấy thuốc khuếch tán sâu vào mô ngoại vi, tuy nhiên khả năng vượt hàng rào máu–não hạn chế.

Ở gan, Vincristine chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4 và CYP3A5 thành chất chuyển hóa không hoạt động. Sau đó, thuốc và chất chuyển hóa được thải trừ chính qua mật và phân; chỉ một phần nhỏ (<10 %) được excrete qua thận. Thời gian bán thải gồm hai pha: pha phân bố nhanh 4–6 giờ và pha thải trừ muộn ~85 giờ.

• Không hấp thu đường uống – chỉ tiêm.
• Phân bố rộng, liên kết protein cao.
• Chuyển hóa qua gan, thải trừ qua mật/phân.
• Thời gian bán thải kép cho hiệu ứng kéo dài.

Chỉ định lâm sàng

Vincristine được chỉ định chủ yếu trong điều trị bệnh bạch cầu cấp lympho (ALL) ở cả trẻ em và người lớn, là thành phần bắt buộc trong các phác đồ đa hóa trị nhắm vào tế bào lympho. Phối hợp Vincristine với các thuốc như prednisone, asparaginase và doxorubicin đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót 5 năm, đồng thời giảm nguy cơ tái phát (Cancer.gov).

Trong ung thư lymphoma, bao gồm lymphoma Hodgkin và không Hodgkin, Vincristine thường được sử dụng trong phác đồ ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine/Vincristine, Dacarbazine) hoặc CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone). Kết quả lâm sàng cho thấy phối hợp này nâng cao tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn và kéo dài thời gian trung bình không tiến triển bệnh.

Vincristine cũng được ứng dụng trong điều trị các khối u rắn như Wilms’ tumor, sarcoma mô mềm, neuroblastoma và ung thư vú di căn. Hiệu quả của Vincristine trong các bệnh này phụ thuộc vào việc phối hợp liều, tần suất và thuốc bổ trợ khác (PubChem).

Liều dùng và đường dùng

Vincristine không hấp thu qua đường tiêu hóa, chỉ được sử dụng qua tiêm tĩnh mạch chậm (truyền ít nhất 1 phút) hoặc tiêm bắp khi cần. Liều khởi đầu tiêu chuẩn là 1,4 mg/m² da, tối đa không quá 2 mg mỗi tuần để hạn chế độc tính thần kinh (FDA Label).

Điều chỉnh liều cần thực hiện ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan: giảm liều 50 % nếu enzym gan (ALT/AST) vượt mức gấp 2–3 lần giới hạn trên bình thường. Khoảng cách tối thiểu giữa các lần truyền phải là 7 ngày để đảm bảo phục hồi chức năng thần kinh và tạo máu.

Tác dụng phụ và độc tính

Độc tính thần kinh ngoại biên là tác dụng phụ nổi bật nhất của Vincristine, biểu hiện qua tê bì, yếu cơ, giảm phản xạ gân xương và đôi khi liệt. Nguyên nhân chủ yếu là tổn thương sợi trục thần kinh do gián đoạn vận chuyển nội bào (NCBI PMC).

Suy giảm tạo máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) thường xảy ra ở khoảng 20–30 % bệnh nhân, tăng nguy cơ nhiễm trùng. Các phản ứng tiêu hóa như táo bón, buồn nôn, nôn và tình trạng rụng tóc tạm thời cũng khá phổ biến.

• Thần kinh ngoại biên: tê, yếu, giảm phản xạ.
• Tạo máu: giảm bạch cầu, tiểu cầu.
• Tiêu hóa: táo bón, buồn nôn.
• Khác: rụng tóc, mệt mỏi.

Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với alcaloid vinca. Không sử dụng khi bạch cầu trung tính <1 000/mm³ hoặc nồng độ hồng cầu dưới 50 % mức bình thường do nguy cơ nhiễm khuẩn và thiếu máu nghiêm trọng.

Cần thận trọng ở bệnh nhân bệnh thần kinh ngoại biên, bởi Vincristine có thể làm trầm trọng thêm triệu chứng. Tuyệt đối tránh tiêm ngoài tĩnh mạch vì có thể gây hoại tử mô nghiêm trọng và loét sâu (NCBI).

Đối với người cao tuổi và bệnh nhân suy gan nặng, việc điều chỉnh liều, giãn thời gian giữa các chu kỳ và theo dõi chức năng gan, thận, công thức máu toàn bộ là cần thiết.

Tương tác thuốc

Vincristine chuyển hóa chủ yếu qua enzym CYP3A4/5, do đó các chất ức chế CYP3A4 như ketoconazole, itraconazole và erythromycin làm tăng nồng độ Vincristine và kéo dài độc tính thần kinh (DrugBank).

Các chất cảm ứng CYP3A4 như rifampicin có thể giảm nồng độ và hiệu quả điều trị. Phối hợp Vincristine với các thuốc ức chế tủy xương khác (methotrexate, cisplatin) làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, cần kiểm tra công thức máu định kỳ.

• CYP3A4 inhibitors → ↑ độc tính thần kinh.
• CYP3A4 inducers → ↓ nồng độ điều trị.
• Thuốc ức chế tủy xương đồng thời → ↑ nguy cơ giảm bạch cầu.

Nghiên cứu và ứng dụng mới

Marqibo® (vincristine sulfate liposome) là công thức liposomal Vincristine đã được FDA phê duyệt, giúp tăng sinh khả dụng tại khối u, giảm độc tính thần kinh và kéo dài thời gian bán thải (FDA).

Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II–III đang đánh giá phối hợp Vincristine liposome với kháng thể đơn dòng và liệu pháp tế bào CAR-T nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân tái phát hoặc kháng đa thuốc (ClinicalTrials.gov).

Công nghệ nhắm đích phân tử mới như conjugate vincristine–peptide và nanocarrier polymer đang trong giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng, hứa hẹn cải thiện tính chọn lọc tế bào ung thư và giảm tác dụng phụ toàn thân.

Tài liệu tham khảo

• U.S. Food & Drug Administration. “Vincristine Sulfate Label.” fda.gov/media/70814/download
• National Cancer Institute. “Vincristine.” cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/vincristine
• PubChem. “Vincristine.” pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Vincristine
• DrugBank. “Vincristine.” drugbank.ca/drugs/DB00598
• NCBI PMC. “Mechanisms of Vinca Alkaloids.” ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3036683/
• ClinicalTrials.gov. “Vincristine Liposome Trials.” clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Vincristine+liposome