Venetoclax là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cơ chế tác dụng của Venetoclax

Venetoclax là một thuốc điều trị ung thư nhắm trúng đích, thuộc nhóm ức chế chọn lọc protein B-cell lymphoma 2 (BCL-2). BCL-2 là một protein kháng apoptose, thường được biểu hiện quá mức trong các bệnh lý ác tính về huyết học như bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính (CLL) hoặc bệnh bạch cầu tủy cấp (AML), giúp các tế bào ung thư tránh được quá trình chết tế bào theo chương trình.

Venetoclax hoạt động bằng cách gắn trực tiếp vào vị trí liên kết BH3 trên BCL-2, làm dịch chuyển các protein pro-apoptose như BIM, BID ra khỏi BCL-2, từ đó kích hoạt con đường apoptose nội sinh. Sự giải phóng cytochrome c từ ty thể dẫn đến hoạt hóa caspase và chết tế bào. Thuốc không tác động đến các isoform khác như BCL-XL hay MCL-1, giúp hạn chế một số độc tính không mong muốn.

Cơ chế apoptose qua đường nội sinh có thể mô tả tóm tắt như sau:

$Venetoclax \rightarrow BCL{-}2\ inhibition \rightarrow BIM\ release \rightarrow Cytochrome\ c \rightarrow Caspase\ cascade \rightarrow Apoptosis$

Venetoclax được phát triển bởi AbbVie và Genentech, lần đầu tiên được FDA phê duyệt vào năm 2016. Xem thêm tại NCI – Venetoclax.

Đặc điểm dược lý và dược động học

Sau khi uống, Venetoclax được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau khoảng 5–8 giờ. Dược động học của thuốc có tính chất phi tuyến một phần, do phụ thuộc vào liều và tình trạng bão hòa các cơ chế chuyển hóa. Sinh khả dụng đường uống tăng đáng kể nếu dùng thuốc cùng với bữa ăn giàu chất béo.

Venetoclax có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương rất cao (>99,9%) và thể tích phân bố lớn (~256–321 L), cho thấy thuốc thâm nhập mạnh vào các mô. Thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua gan bởi enzyme cytochrome P450 CYP3A4 thành các chất chuyển hóa ít hoạt tính hơn.

Thời gian bán thải trung bình khoảng 16–19 giờ, cho phép dùng liều duy nhất mỗi ngày. Biểu thức dược động học một ngăn có thể được mô hình hóa như sau:

$C(t) = C_0 \cdot e^{-k \cdot t}$

Trong đó $C(t)$ là nồng độ thuốc tại thời điểm $t$, $C_0$ là nồng độ ban đầu và $k$ là hằng số tốc độ thải trừ.

Chỉ định điều trị được FDA phê duyệt

Venetoclax được FDA phê duyệt cho một số bệnh ác tính về huyết học, đặc biệt là các bệnh có biểu hiện cao của BCL-2. Chỉ định chính bao gồm:

• Bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính (CLL) hoặc lymphoma lymphocytic nhỏ (SLL) – đơn trị hoặc phối hợp với obinutuzumab, rituximab.
• Bệnh bạch cầu tủy cấp (AML) – ở người lớn ≥75 tuổi hoặc không thích hợp cho hóa trị cảm ứng cường độ cao, thường phối hợp với azacitidine, decitabine hoặc cytarabine liều thấp.

Một số thử nghiệm giai đoạn II–III đang đánh giá hiệu quả của Venetoclax trong điều trị multiple myeloma, lymphoma tế bào mantle, và các bệnh lý khác phụ thuộc BCL-2. Chi tiết về phê duyệt thuốc có thể xem tại FDA Prescribing Information.

Bảng sau tóm tắt các chỉ định chính:

Bệnh	Venetoclax dùng đơn độc?	Phối hợp với
CLL / SLL	Có	Obinutuzumab, Rituximab
AML	Không	Azacitidine, Decitabine, Cytarabine

Liều dùng và cách sử dụng

Venetoclax được dùng dưới dạng viên nén uống một lần mỗi ngày, cùng với thức ăn để tăng hấp thu. Lịch khởi liều phải tuân thủ nghiêm ngặt để giảm thiểu nguy cơ hội chứng phân giải khối u (TLS), đặc biệt ở bệnh nhân có gánh nặng tế bào cao hoặc thận yếu.

Trong điều trị CLL/SLL, phác đồ chuẩn khởi đầu như sau:

Ngày	Liều Venetoclax
Ngày 1	20 mg
Ngày 2	50 mg
Ngày 3	100 mg
Ngày 4	200 mg
Ngày 5 trở đi	400 mg duy trì

Ở bệnh nhân AML, liều Venetoclax thường là 400–600 mg/ngày tùy theo thuốc phối hợp và chức năng gan, thận. Liều có thể điều chỉnh giảm nếu phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh. Việc đánh giá nguy cơ TLS trước khi bắt đầu điều trị là bắt buộc, bao gồm xét nghiệm creatinine, acid uric, LDH, và hình ảnh học đánh giá kích thước hạch/lách.

Tác dụng không mong muốn và cảnh báo

Venetoclax có thể gây ra một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, đáng chú ý nhất là hội chứng phân giải khối u (tumor lysis syndrome – TLS), tình trạng giảm bạch cầu trung tính và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Đây là hậu quả trực tiếp từ cơ chế hoạt động mạnh mẽ của thuốc trên các tế bào ác tính có gánh nặng bệnh cao.

TLS là một biến chứng tiềm ẩn đe dọa tính mạng, xảy ra khi số lượng lớn tế bào ung thư bị tiêu diệt nhanh chóng, giải phóng ion và acid nucleic vào máu, gây tăng kali, tăng phosphate, tăng acid uric và giảm calci máu. Để phòng ngừa TLS, cần phân loại nguy cơ TLS trước điều trị, bù dịch tĩnh mạch, dùng allopurinol hoặc rasburicase, và theo dõi điện giải sát sao trong 72 giờ đầu.

Bảng tổng hợp các tác dụng không mong muốn thường gặp của Venetoclax:

Tác dụng phụ	Tần suất (ước tính)	Ghi chú
Giảm bạch cầu trung tính	40–50%	Có thể cần dùng G-CSF hỗ trợ
Hội chứng phân giải khối u	1–5%	Nguy cơ cao ở bệnh nhân AML, bạch cầu cao
Sốt do giảm bạch cầu	10–15%	Yêu cầu kháng sinh phổ rộng ngay lập tức
Buồn nôn, tiêu chảy	30–40%	Thường nhẹ và tự giới hạn
Nhiễm trùng cơ hội	10–20%	Vi khuẩn, virus, nấm (candida, aspergillus)

Tương tác thuốc

Venetoclax là cơ chất của enzym CYP3A4 và protein vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Do đó, thuốc dễ bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4, dẫn đến thay đổi nồng độ huyết tương và độc tính. Cần tránh phối hợp Venetoclax với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole, clarithromycin, itraconazole, vì có thể làm tăng nồng độ Venetoclax lên hơn 10 lần.

Khi bắt buộc dùng chung, liều Venetoclax cần được giảm nghiêm ngặt. Trong điều trị AML, khuyến cáo giảm liều Venetoclax xuống 1/4 nếu dùng kèm với thuốc ức chế CYP3A4 vừa, và xuống 1/10 nếu phối hợp với thuốc ức chế mạnh.

Danh sách các thuốc có tương tác đáng chú ý:

• Ức chế CYP3A4 mạnh: ketoconazole, posaconazole, clarithromycin → Giảm liều Venetoclax mạnh
• Cảm ứng CYP3A4: rifampin, carbamazepine → Tránh phối hợp hoàn toàn
• Thuốc nền P-gp: digoxin, dabigatran → Uống cách Venetoclax ít nhất 6 giờ

Thông tin chi tiết có thể tìm tại FDA Prescribing Information.

Cơ chế đề kháng và các hướng nghiên cứu khắc phục

Mặc dù Venetoclax cho thấy hiệu quả vượt trội trong nhiều trường hợp, một số bệnh nhân không đáp ứng hoặc tái phát do phát triển cơ chế đề kháng. Một trong những cơ chế phổ biến là sự tăng biểu hiện của các protein kháng apoptose thay thế như MCL-1 và BCL-XL – những protein không bị Venetoclax ức chế.

Thêm vào đó, các đột biến trong gen BCL-2 (như Gly101Val) có thể làm giảm ái lực gắn kết của Venetoclax, làm thuốc kém hiệu quả hơn. Đột biến TP53 cũng liên quan đến sự kháng với apoptose theo con đường mitochondria, gây giảm hiệu quả điều trị.

Các hướng nghiên cứu nhằm khắc phục đề kháng bao gồm:

1. Phối hợp Venetoclax với thuốc ức chế MCL-1 hoặc PI3K để vô hiệu hóa đường sống sót thay thế
2. Kết hợp với thuốc gây biệt hóa trong AML để kích thích apoptose
3. Sử dụng liệu pháp miễn dịch hoặc CAR-T kết hợp để vượt qua kháng thuốc nội tại

Các thử nghiệm liên quan đang được theo dõi tại ClinicalTrials.gov.

Phân tích hiệu quả trên lâm sàng

Venetoclax đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn, điển hình là nghiên cứu MURANO (trong CLL) và VIALE-A (trong AML). Trong các nghiên cứu này, Venetoclax khi phối hợp với thuốc nền cho thấy cải thiện rõ rệt về tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).

VIALE-A (NCT02993523) là một thử nghiệm pha 3 so sánh Azacitidine đơn độc với Azacitidine kết hợp Venetoclax ở bệnh nhân AML không đủ điều kiện hóa trị cường độ cao:

Biến số	Azacitidine + Venetoclax	Azacitidine đơn độc
Thời gian sống thêm trung vị (OS)	14,7 tháng	9,6 tháng
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR)	36,7%	17,9%
Biến cố nặng (grade 3–4)	84%	67%

Kết quả trên cho thấy Venetoclax cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị nhưng đồng thời cũng tăng độc tính, đòi hỏi theo dõi sát và lựa chọn bệnh nhân phù hợp. Chi tiết bài nghiên cứu: NEJM – VIALE-A Trial.

Triển vọng ứng dụng và nghiên cứu mở rộng

Venetoclax hiện là một trong những thuốc dẫn đầu nhóm BCL-2 inhibitors và đang được mở rộng chỉ định qua hàng chục thử nghiệm lâm sàng. Các hướng đi mới bao gồm:

• Điều trị multiple myeloma có t(11;14) – dạng đặc biệt nhạy với BCL-2
• Phối hợp với CAR-T hoặc thuốc ức chế checkpoint (PD-1/PD-L1)
• Sử dụng theo chu kỳ ngắt (intermittent dosing) để giảm độc tính
• Kết hợp với các thuốc gây stress nội bào như proteasome inhibitors

Nghiên cứu về Venetoclax và các chất ức chế BCL-2 thế hệ mới đang được cập nhật thường xuyên trên Blood Journal, Nature Leukemia và ASH.org.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute – Venetoclax
2. FDA Prescribing Information
3. NEJM – VIALE-A Trial
4. PubMed – Venetoclax resistance mechanisms
5. American Society of Hematology – Blood Journal
6. ClinicalTrials.gov
7. Nature – Leukemia Research